Uit retrospectieve gegevens is gebleken dat patiënten met niet-resectabel stadium III/IV-melanoom die minder dan de standaard vier cycli nivolumab plus ipilimumab krijgen, evengoed voordeel hebben van deze kortere behandeling. Dit heeft de vraag opgeroepen of die vier cycli wel noodzakelijk zijn. Dr. Michael Postow (New York, Verenigde Staten) presenteerde tijdens ASCO20 Virtual de resultaten van een prospectief onderzoek naar de werkzaamheid van minder dan vier cycli nivolumab plus ipilimumab.1
Patiënten met niet-resectabel stadium III/IV-melanoom worden standaard behandeld met vier cycli nivolumab plus ipilimumab, waarna een onderhoudsbehandeling met alleen nivolumab volgt. Retrospectieve gegevens hebben laten zien dat patiënten die wegens toxiciteit minder dan deze vier cycli van de combinatietherapie krijgen, ook een aanhoudend voordeel hebben van de behandeling.2 Het is dan ook de vraag of deze vier cycli daadwerkelijk nodig zijn. In een prospectieve fase 2-studie is nu onderzocht of het noodzakelijk is patiënten met meer dan twee doseercycli nivolumab plus ipilimumab te behandelen.1
ORR na twaalf weken
In totaal ontvingen zestig patiënten met niet-resectabel stadium III/IV-melanoom twee doses nivolumab (1 mg/kg) plus ipilimumab (3 mg/kg). In week zes volgde een CT-scan. Patiënten die op dat moment een complete respons (CR), partiële respons (PR) of stabiele ziekte (SD) zonder toename van de totaal meetbare tumorlast lieten zien, stopten de combinatiebehandeling en continueerden met de onderhoudsbehandeling met nivolumab. Patiënten die dit gunstige antitumoreffect niet lieten zien, ontvingen de standaard derde en vierde dosis van de combinatiebehandeling, gevolgd door onderhoudsbehandeling met nivolumab. De primaire uitkomstmaat was het objectieve responspercentage (ORR) na twaalf weken. Tevens werd gekeken naar de veiligheid.
Gunstig antitumoreffect
De resultaten lieten zien dat 68% van de patiënten (n=41) na zes weken een gunstig antitumoreffect had. Het beste algehele responspercentage (CR + PR) na twaalf weken was 48% (95% BI 35,2-61,6%) en 53% voor de weken erna (95% BI 40,0-66,3%). In totaal ontving 18% van de patiënten één doseercyclus van de combinatiebehandeling, 58% twee doseercycli, 12% drie doseercycli en 10% vier doseercycli. Na een mediane follow-up van 22,3 maanden waren de mediane progressievrije overleving en mediane algehele overleving nog niet bereikt.
Bij alle patiënten werd een behandelingsgerelateerde bijwerking (van elke graad) gerapporteerd. Bijwerkingen van graad 3 en 4 werden bij 57% van de patiënten gerapporteerd en drie patiënten overleden wegens een behandelingsgerelateerde bijwerking. Van de negentien patiënten die geen gunstig tumoreffect lieten zien na zes weken en dus niet geselecteerd werden voor de-escalatie van de combinatiebehandeling na de tweede cyclus, liet uiteindelijk geen enkele patiënt een respons zien op de combinatiebehandeling. Immunologische effecten in het bloed werden gezien na de eerste dosering en deze namen niet toe na de tweede dosering.
Op basis van deze resultaten concludeert Michael Postow dat de eerste twee doseercycli van de combinatie nivolumab plus ipilimumab bepalend lijken te zijn voor respons op de behandeling. Beeldvorming na zes weken zou volgens hem dan ook patiënten kunnen identificeren die geen respons hebben op de combinatie na de tweede dosering. Er lopen al gerandomiseerde studies om na te gaan of zelfs al na één dosering bepaald kan worden of de werkzaamheid aan zal houden, met mogelijk minder toxiciteit, zo geeft hij aan.
Referenties
1. Postow MA, et al. J Clin Oncol 2020;38(suppl): abstr 10003.
2. Schadendorf D, et al. J Clin Oncol 2017;35:3807-14.
Drs. Bianca Hagenaars, wetenschapsjournalist
Congres Up-to-date 2020 vol 5 nummer 2
DEEL DIT ARTIKEL:
Commentaar dr. Karijn Suijkerbuijk, internist-oncoloog, UMC Utrecht
Tijdens ASCO20 Virtual werden verschillende studies gepresenteerd waarin de mogelijkheid van de-escalatie van de behandeling bij melanoom is onderzocht. Een daarvan is de PRADO-studie, een vervolg op de OpACIN-neo-studie, gepresenteerd door Christian Blank.1 Een doel van deze studie was om te kijken of bij patiënten met een (bijna) complete pathologische respons op neoadjuvante immunotherapie klierdissectie achterwege gelaten kan worden. Het lijkt erop dat de strategie die in de PRADO-studie onderzocht is, een goede behandeloptie kan zijn voor patiënten met resectabel stadium III-melanoom, met minder chirurgische morbiditeit voor de circa 60% van de patiënten die vanwege een goede respons op neoadjuvante behandeling geen lymfeklierdissectie ondergingen. Tevens bleken de patiënten die geen klierdissectie hoefden te ondergaan een betere kwaliteit van leven te hebben. Een ander interessant aspect van deze studie was dat opnieuw bleek dat de radiologische respons de pathologische respons onderschat. Waar klieren nog vergroot lijken op een scan, blijkt na pathologische evaluatie dat er geen levende tumor meer in het preparaat zit. Deze ASCO werden nog geen overlevingsdata (RFS of OS) van de PRADO-studie gepresenteerd, de follow-up was nog te kort. Hopelijk is daar volgend jaar meer over bekend.
In een andere studie naar mogelijke de-escalatie van therapie is onderzocht of het verminderen van het aantal kuren ipilimumab plus nivolumab bij niet-resectabel stadium III/IV-melanoom minder toxiciteit geeft.2 In deze studie werd na twee kuren ipilimumab plus nivolumab de respons bepaald. Indien er geen tumorgroei geconstateerd werd, bestond de vervolgbehandeling uit alleen nivolumab en werd er geen verdere ipilimumab gegeven. Een interessante bevinding was dat patiënten die geen respons hadden na twee kuren, ook geen respons hadden na vier kuren. Het toevoegen van ipilimumab bij patiënten die na twee kuren niet responderen, lijkt dus geen effect te hebben op de responskans. De resultaten wat betreft de toxiciteit lieten zien dat 57% van de patiënten nog steeds ernstige bijwerkingen had, ondanks het feit dat er minder ipilimumab gegeven werd. Of dit behandelschema minder toxisch is, is dus nog maar de vraag. De resultaten suggereren wel dat we ons bij patiënten met progressie na twee kuren moeten afvragen of ze baat gaan hebben van die derde en vierde kuur. Met zestig patiënten was deze fase 2-studie echter te klein om op basis van deze gegevens al te kunnen zeggen dat twee kuren net zo goed is als vier kuren.
Tevens werden de resultaten van een cohort uit de C-144-01-studie gepresenteerd, waarin 66 patiënten met gemetastaseerd melanoom behandeld werden met tumorinfiltrerende lymfocyten (TIL’s).3 In deze studie werd een mooi responspercentage van 36% gevonden, met veelal lang aanhoudende responsen. Dit is opvallend goed gezien de selectie van intensief voorbehandelde patiënten (mediaan >3 lijnen; 80% ipilimumab; 100% anti-PD-1) met veelal lever- of hersenmetastasen of een verhoogd LDH.
Daarnaast werd nog een studie gepresenteerd naar de behandeling van patiënten met gemetastaseerd mucosaal melanoom met een VEGF-remmer en een PD-1-remmer.4 Hoewel het een kleine fase 1-studie was, liet deze toch wel hoopvolle resultaten zien met een responspercentage van bijna 50%. Dat lijkt zeker zo goed als de respons van ongeveer 40% die wordt gezien bij behandeling met ipilimumab plus nivolumab, wat nu de standaard is voor fitte patiënten met mucosaal melanoom. Ik wacht met spanning op de resultaten van vervolgstudies in grotere groepen.
Referenties
1. Blank CU, et al. J Clin Oncol 2020;38(suppl): abstr 10002.
2. Postow MA, et al. J Clin Oncol 2020;38(suppl): abstr 10003.
3. Sarnaik A, et al. J Clin Oncol 2020; 38(suppl): abstr 10006.
4. Sheng X, et al. J Clin Oncol 2020;38(suppl): abstr 10007.
Congres Up-to-date 2020 vol 5 nummer 2