Is het mogelijk om immuuncellen van binnenuit te activeren door aan epigenetische knopjes in de kern te draaien? Dit zou een aanvulling kunnen zijn op de huidige immunotherapieën. Onderzoekers dr. Fred van Leeuwen en dr. Heinz Jacobs (Antoni van Leeuwenhoek, Amsterdam) ontvingen van ZonMw een TOP-subsidie om deze strategie te exploreren. Ze beginnen met het in kaart brengen van epigenetische processen tijdens de differentiatie van T-cellen, om vervolgens te proberen die processen met specifieke remmers bij te sturen.
Immuuncellen doorlopen in hun leven verschillende stadia. CD8+ cytotoxische T-cellen komen bijvoorbeeld voor als naïef, effector, memory, en in tumoren ook als exhausted. Het genoom van de cel verandert daarbij niet, het zijn de epigenetische veranderingen die de identiteit en het gedrag van een cel bepalen. Dat kunnen modificaties zijn van het DNA zelf (bijvoorbeeld methylering), of van de eiwitten waaromheen het DNA zit gewikkeld (bijvoorbeeld histonen). “De differentiatiestadia van een T-cel reflecteren zich in een heel specifiek epigenoom, het geheel van posttranslationele modificaties van het verpakkingsmateriaal van het genoom en van het DNA zelf”, legt Heinz Jacobs uit. “Daarbij is het een samenspel van de binnenkomende signalen en de interpretatie van epigenetische veranderingen. Wil een cel differentiëren, dan moet het epigenoom veranderen. Bij activering van T-cellen heb je het dus automatisch ook over modificatie van het epigenoom.
De insteek van ons project is om te begrijpen hoe we aan epigenetische knopjes kunnen draaien om T-cellen te activeren, of heractiveren in het geval dat ze in het exhaustedstadium zitten. In tumoren zie je vaak dat de T-cellen op non-actief staan. Misschien kun je ze dan een duwtje geven door epigenetisch bij te sturen.”
Samenspel
Immunotherapie met antilichamen, zoals checkpointremmers, biedt een enorme vooruitgang voor veel patiënten, maar lang niet voor allemaal. De respons is ook niet altijd van lange duur. “Daar is nog veel winst te behalen”, aldus Fred van Leeuwen. “Het epigenoom speelt een belangrijke rol in het gedrag van een tumorcel. Vanuit de immunologie, maar ook de oncologie is daarover al veel kennis beschikbaar. Dat willen we nu gaan combineren.” Jacobs vult aan: “De gangbare immunotherapie en de ideeën vanuit epigenetici zouden synergistisch kunnen werken.”
De onderzoekers willen eerst goed uitwerken wat precies de rol is van epigenetische veranderingen tijdens alle stappen van T-celdifferentiatie. Van Leeuwen: “Daar is al wel veel naar gekeken, maar er zijn nog weinig oorzakelijke verbanden gelegd. We gaan ook kijken naar specifieke epigenetische factoren, zoals DOT1L, waar we al veel werk aan gedaan hebben. Nu gaan we kijken wat de rol is van DOT1L in T-cellen. Als we dan weten hoe het precies werkt is de volgende stap om te kijken of we die kennis kunnen toepassen, bijvoorbeeld in combinatie met bestaande immunotherapieën.”
Er zijn verschillende epigenetische factoren. Histonmodificerende eiwitten, de zogeheten writers, kunnen veranderingen aanbrengen. Readers kunnen die veranderingen aflezen en interpreteren, en erasers kunnen die veranderingen weer uitwissen. Jacobs: “Wij gaan kijken naar het samenspel van deze factoren bij de transitie van het ene naar het andere stadium van een T-cel. Hoe kunnen deze factoren van een naïeve cel een memory- of effectorcel maken?” Van Leeuwen vervolgt: “Van het epigenoom is al wel wat bekend, maar dat is nog niet volledig in kaart gebracht. Dat is wel nodig om het goed te begrijpen.”
De tweede stap is vervolgens om in de context van immunotherapie te gaan sturen aan het epigenoom. “Als je de belangrijkste spelers kunt moduleren met specifieke inhibitoren die we ter beschikking hebben, dan zou je met epigenetische modificatie het stadium van een T-cel kunnen bepalen”, legt Jacobs uit. “Zo zijn er remmers voor DOT1L, een enzym ontdekt door Van Leeuwen, maar we beperken ons niet alleen tot dit eiwit. Epigenetische factoren beïnvloeden elkaar ook op allerlei manieren. Als je aan knopje A begint te draaien, gaan knopje B en C ook mee. Dat moeten we in kaart brengen om te begrijpen hoe het werkt.”
Tumormodellen
De onderzoekers gaan in vitro kijken of ze humane cellen kunnen herprogrammeren. Daarnaast hebben ze de beschikking over specifieke tumormodellen. “Met die modellen kunnen we in de muis volgen hoe de tumorcellen worden aangepakt. We kunnen de T-cellen die we veranderd hebben specifiek volgen en kijken hoe die zich gedragen als ze een tumorcel herkennen”, vertelt Van Leeuwen.
Het uiteindelijke doel is om deze kennis toe te passen bij de mens. “Dat kan meerdere kanten op. Het kan mogelijk ook interessant zijn voor auto-immuunaandoeningen. Als we eenmaal weten hoe we T-cellen kunnen boosten, kunnen we er misschien ook achter komen hoe we ze kunnen remmen”, aldus Jacobs. Van Leeuwen voegt toe: “We hebben ook regelmatig contact met arts-onderzoekers hier in het Antoni van Leeuwenhoek die betrokken zijn bij klinische trials met immunotherapie, om te zien wanneer we een volgende stap kunnen zetten. De lijnen tussen onderzoek en kliniek zijn hier kort.”
Non-responders
Bij een deel van de patiënten die niet reageren op de huidige immunotherapieën speelt mogelijk een epigenetisch herprogrammeringsprobleem. Van Leeuwen: “Daar zijn aanwijzingen voor uit muizenstudies. In een model waarin immuuncellen uitgeput raken zie je dat checkpointremmers T-cellen tijdelijk kunnen activeren, maar dat ze weer terugvallen in een inactieve staat zodra de checkpointremmers weg zijn. Het lijkt erop dat in die cellen de kern niet epigenetisch wordt geherprogrammeerd. Dat probleem moet je overkomen om langdurige activiteit te hebben. Dat is de vraag die wij ook willen beantwoorden: als je de epigenetica bijstuurt in combinatie met checkpointremmers, krijg je dan een sterkere of langer durende respons? We verwachten dat epigenetica mogelijk bij een deel van de non-responders kan helpen.”
Inhibitoren
Epigenetica is pas sinds kort op de kaart gekomen in de immunologie. In de oncologie wordt al langer epigenetische therapie toegepast, onder meer met histondeacetylase (HDAC)-remmers. “Die geven goede resultaten in sommige tumoren, maar dit zijn heel niet-specifieke inhibitoren”, zegt Van Leeuwen. “Voor sommige van de eiwitten waar wij nu aan werken, die betrokken zijn bij histonmethylering, zijn specifiekere inhibitoren beschikbaar. Dan kun je gerichter proberen zo’n proces te sturen. We doen ook onderzoek aan histondeacetylases, en hoe dat samenspeelt met histonmethylering, die interactie gaat twee kanten op. Als je de een stuurt, gaat de ander mee. Dat maakt het interessant, maar ook wel lastig om uit te zoeken.”
Van Leeuwen en Jacobs combineren voor dit project hun respectievelijke expertise in epigenetische regulatie en immunologie en muizengenetica. Met de TOP-subsidie van 675.000 euro kunnen twee promovendi aangesteld worden die zich de komende jaren met dit project gaan bezighouden.
Dr. Astrid Danen, wetenschapsjournalist
Immunoncologie.nl 2019 vol 3 nummer 1
DEEL DIT ARTIKEL:
