De vraag die de MAGNITUDE-fase 3-studie probeert te beantwoorden is of de toevoeging van de PARP-remmer niraparib aan eerstelijnsbehandeling met abirateron van patiënten met gemetastaseerde, castratieresistente prostaatkanker de effectiviteit van de behandeling verbetert. Hierbij wordt tevens prospectief onderzocht of biomarkers die verband houden met homologe recombinatiereparatie van het DNA hierin een voorspellende betekenis hebben. Dr. Kim Chi (Vancouver, Canada) presenteerde tijdens ASCO GU 2022 de resultaten van deze studie.
Kim Chi stelde dat tot 30% van de patiënten met gemetastaseerde, castratieresistente prostaatkanker (mCRPC) mutaties kan hebben in genen zoals BRCA2, die samenhangen met homologe recombinatiereparatie (HRR).1 Dergelijke mutaties zijn prognostisch ongunstig, maar maken tumoren gevoelig voor PARP-remming. Omdat bekend is dat androgeenreceptoractivering DNA-reparatie bij prostaatcarcinoom reguleert, is er een rationale voor het combineren van de androgeenreceptorantagonist abirateron (abi) met een PARP-remmer, in dit geval niraparib (nira). Deelname aan MAGNITUDE stond open voor patiënten met mCRPC die niet eerder hiervoor behandeld waren behalve eventueel met abi gedurende maximaal vier maanden.
HRR-mutatiestatus
Een aspect van het studieontwerp, dat Chi benadrukte, is dat patiënten op basis van hun HRR-mutatiestatus, bepaald door middel van een panel van negen genen die in verband staan met de HRR, werden onderverdeeld in een HRR-biomarkerpositief (HRR BM+) en een HRR-biomarkernegatief (HRR BM-) cohort. Binnen elk van deze cohorten vond randomisatie plaats tussen behandeling met nira + abi of placebo + abi, waarbij abi altijd in combinatie met prednison gegeven werd. Binnen het HRR BM+-cohort werden patiënten met een BRCA1- of BRCA2-mutatie als aparte subgroep geanalyseerd naast het totale cohort.
Biomarkersubgroep
Uit een vooraf geplande futiliteitsanalyse na inclusie van ongeveer 200 van de geplande 600 patiënten in het HRR BM--cohort bleek dat de toevoeging van nira aan abi qua effectiviteit geen meerwaarde had (HR 1,09 voor de gecombineerde uitkomstmaat van radiologische progressievrije overleving (rPFS) en PSA-progressie). Daarom werd de verdere inclusie van patiënten in dit cohort op advies van de onafhankelijke monitoringcommissie gestopt. De inclusie van patiënten in het HRR BM+-cohort werd voltooid, zoals vooraf gepland, tot ruim 200 patiënten in beide armen. De hierna volgende resultaten hebben alleen betrekking op dit cohort.
Veelbelovende uitkomsten
Op de primaire uitkomstmaat van de mediane rPFS in het HRR BM+-cohort waren de resultaten als volgt (nira + abi versus placebo + abi; centrale review):
Het rPFS-voordeel voor de combinatie nira + abi trad consistent op in alle vooraf gespecificeerde subgroepen.
De toevoeging van nira aan de behandeling met abi viel ook gunstig uit voor verschillende secundaire uitkomstmaten: tijd tot cytotoxische chemotherapie, tijd tot symptomatische progressie, tijd tot PSA-progressie en algehele responspercentage. Er waren geen klinisch relevante verschillen in de kwaliteit van leven volgens de FACT P-totaalscore tussen beide armen gedurende de studieperiode.
De data voor de algehele overleving waren na een mediane follow-up van 18,6 maanden en 27% sterfte nog immatuur. De onderzoekers zagen in een vooraf gespecificeerde multivariate analyse wel een trend naar langere overleving in de nira-arm (HR 0,767).
Tijdens MAGNITUDE werden geen nieuwe veiligheidssignalen gezien. De gerapporteerde bijwerkingen waren grotendeels van graad 1 of 2 en in lijn met wat al bekend was van nira en abi. Wel was de incidentie van graad 3/4-toxiciteit hoger in de nira-arm (67% versus 46%), voornamelijk als gevolg van een hogere incidentie van anemie. Afbreken van de behandeling met nira of placebo gebeurde in respectievelijk 11% en 5% van de gevallen.
Referentie
1. Chi KN, et al. J Clin Oncol 2022;40 (suppl 6): abstr 12.
Dr. Marinus Lobbezoo, wetenschapsjournalist
Oncologie Up-to-date 2022 vol 13 nummer 2
DEEL DIT ARTIKEL:
