Tijdens het ECC in Wenen werden opnieuw verschillende positieve en beloftevolle studies gepresenteerd over de behandeling van gevorderd melanoom. Zo bevestigde een update van de COMBI-v-studie dat bij BRAF-gemuteerd melanoom de combinatie van dabrafenib en trametinib superieur is aan de monotherapie met de BRAF-remmer vemurafenib en blijkt uit een subgroepanalyse van de CheckMate 067 dat ook voor subgroepen met een slechte prognose twee immuuncheckpointinhibitors beter zijn dan één. Daarnaast werd onder meer bekendgemaakt dat behandeling met T-VEC, een gemodificeerd herpesvirus, gecombineerd met pembrolizumab een haalbare kaart is.
Dr. Caroline Robert (Gustave Roussy, Villejuif, Frankrijk) presenteerde de tweejaarsoverleving van deelnemers aan de COMBI-v-studie.1 In deze fase 3-studie werd de combinatie van de BRAF-remmer dabrafenib en de MEK-remmer trametinib vergeleken met de BRAF-remmer vemurafenib als eerstelijnsbehandeling voor gemetastaseerd of irresectabel BRAF-gemuteerd melanoom. Een eerdere analyse vond dat de combinatiebehandeling het risico op overlijden met 31% verminderde.2 “Er zijn inmiddels drie fase 3-studies waarin een BRAF- en een MEK-remmer worden vergeleken met monotherapie met een BRAF-remmer”, vertelde Robert. “Er zijn twee studies met dabrafanib met trametinib – COMBI-v versus vemurafenib en COMBI-d versus dabrafenib – en deze hebben beide een voordeel wat betreft progressievrije (PFS) en algemene overleving (OS) laten zien. Daarnaast is er de coBRIM-studie waarin de combinatie vemurafenib en combimetinib wordt vergeleken met vemurafenib en waarin een voordeel wat betreft PFS is gevonden. De resultaten over de OS worden binnenkort verwacht.”
Verder vertelde Robert dat door het combineren van een BRAF- en een MEK-remmer ook bijwerkingen zoals hyperproliferatie van de huid afnemen. “De combinatie is niet alleen effectiever maar doet ook de activiteit van de MAP-kinasesignaaltransductieroute afnemen, die gerelateerd is aan het voorkomen van een aantal bijwerkingen op de huid.”
Mediane overleving
In de COMBI-v werd de combinatiebehandeling onderzocht bij 704 patiënten die in de ratio 1:1 werden gerandomiseerd. In de vemurafenibgroep was na progressie cross-over mogelijk naar de combinatiebehandeling. De primaire uitkomstmaat van de studie was de OS en een eerdere analyse hiervan in april 2014 toonde al een significante toename in de groep die de combinatiebehandeling kreeg. Destijds was sprake van een follow-up van elf maanden. Bij de analyse die Robert in Wenen presenteerde was de follow-up negentien maanden. “Ten tijde van de eerste analyse van overleving was de mediane overleving nog niet bereikt. Dat is inmiddels wel zo.”
Robert toonde dat de overlevingscurves van de twee groepen in de studie verder uiteen zijn gaan lopen sinds de laatste data-analyse. “Nu blijkt dat de mediane overleving in de combinatiearm 25,6 maanden is vergeleken met 18 maanden in de vemurafenibgroep (HR 0,66; p<0,001). Verder zien we dat na twee jaar 51% van de patiënten nog in leven is, vergeleken met 38% in de vemurafenibgroep.” Na één jaar waren deze percentages respectievelijk 77 en 65%. De PFS was 12,6 versus 7,3 maanden.
Daarnaast meldde Robert dat een relatief groot deel van de patiënten in de combinatiegroep (n=98) momenteel nog steeds behandeld wordt. “We hopen dat zij de overlevingscurve verder stabiel houden.”
LDH-waarden
Verder bevestigen de resultaten van de COMBI-v dat de hoeveelheid serum lactaatdehydrogenase (LDH) gerelateerd is aan de effectiviteit van de behandeling. Robert: “Bij patiënten in de combinatiearm met lage LDH-normaalwaarden is de mediane overleving nog niet bereikt, versus 21,5 maanden bij vemurafenib. In deze subgroep was na twee jaar follow-up nog 66% in leven. Anderzijds hadden patiënten met hoge LDH-waarden veel minder baat bij de combinatiebehandeling.”
Robert concludeerde dat de combinatie dabrafenib plus trametinib in twee fase 3-studies superieur was aan monotherapie met een BRAF-remmer. “Dat ondersteunt het gebruik van de combinatie als standaardbehandeling bij BRAF V600-gemuteerd melanoom.”
Combinatie effectief
Dr. James Larkin (Royal Marsden Hospital, Londen, Verenigd Koninkrijk) besprak resultaten uit de CheckMate 067, waarin de combinatie van het tegen PD-1 gerichte nivolumab en de CTLA4-remmer ipilimumab en nivolumabmonotherapie is vergeleken met ipilimumab bij niet eerder behandelde patiënten met gevorderd melanoom (n=945).3 Eerder dit jaar gepubliceerde resultaten uit deze studie toonden al dat nivolumab plus ipilimumab en nivolumabmonotherapie resulteerden in een significant beter objectiefresponspercentage (ORR) en PFS dan behandeling met ipilimumab.4 Larkin presenteerde in Wenen een analyse van de PFS en ORR en het voorkomen van bijwerkingen bij voorafgaand aan het onderzoek vastgestelde subgroepen, bijvoorbeeld patiënten met een relatief slechte prognose, maar ook patiënten met afwijkende LDH-waarden en met BRAF-mutaties.
De analyse liet zien dat in vergelijking met de ipilimumabbehandeling, de PFS bij alle onderzochte subgroepen numeriek beter was bij de combinatiebehandeling. Verder presteerde de combinatiebehandeling bij de meeste subgroepen ook iets beter dan nivolumabmonotherapie. Bij enkele groepen leek er echter geen groot verschil te zijn tussen de combinatiebehandeling en nivolumab. Larkin: “Bij patiënten tussen de 65 en 75 jaar en bij patiënten met een PD-L1-expressie van 5% of meer lijkt het voordeel van beide behandelingen even groot te zijn (ten opzichte van ipilimumab), maar deze gegevens moeten voorzichtig worden geïnterpreteerd.”
Ook wat betreft de ORR was er een consistent voordeel van de combinatiebehandeling. “We zien hier een vergelijkbaar beeld als bij de analyse van alle patiënten”, vertelde Larkin, die er verder op wees dat patiënten onafhankelijk van hun LDH-waarden voordeel hadden van de combinatiebehandeling. Daarbij lijken ook alle oudere patiënten (tussen de 65 en 75 en de 75-plussers) wat betreft ORR baat te hebben bij de combinatiebehandeling.
Duurzame respons
Vervolgens besprak Larkin de resultaten bij patiënten die voortijdig gestopt waren met de behandeling vanwege bijwerkingen. Van deze groep had 68% (81/120) bij de combinatiebehandeling, 85% (23/27) bij nivolumab en 30% (14/47) bij ipilimumab een complete of gedeeltelijke respons. “De mediane tijd tot respons was in alle gevallen 2,8 maanden en de mediane duur van de respons is bij nivolumabmonotherapie en ipilimumab nog niet bereikt. Bij de combinatiebehandeling was deze 13,1 maanden. “We zien bij de analyse een jaar na de start van de behandeling verder een aanhoudende respons bij veel van de patiënten die niet meer behandeld worden”, aldus Larkin.
Over het voorkomen van bijwerkingen in andere subgroepen merkte Larkin op dat bij oudere patiënten graad 3/4-bijwerkingen even frequent werden gezien als in de totale patiëntenpopulatie. “Bij oudere patiënten, met ongeveer 40% 65-plussers en ongeveer 12% 75-plussers een relatief grote groep onder de deelnemers, was het voorkomen van graad 3/4-bijwerkingen met 50% vergelijkbaar met dat in de gehele studie (55% bij de combinatiebehandeling).” Ook in andere subgroepen, zoals de patiënten met een complete respons, was het voorkomen van ernstige bijwerkingen vergelijkbaar. Larkin meldde ten slotte dat alle bijwerkingen na enige tijd weer opklaarden met uitzondering van endocrinopathieën.
De Britse arts-onderzoeker concludeerde dat de combinatiebehandeling met nivolumab en ipilimumab bij nog onbehandelde patiënten met gevorderd melanoom een gunstige balans oplevert tussen voor- en nadelen en dat dit ook het geval is bij patiënten met minder gunstige prognostische factoren.
CheckMate 064
De resultaten van de CheckMate 064-studie werden gepresenteerd door dr. Stephen Hodi (Dana-Farber Cancer Institute, Boston, Verenigde Staten).5 In deze open-label fase 2-studie werd de sequentiële toediening van nivolumab en ipilimumab onderzocht bij patiënten met gevorderd melanoom. De ratio hiervoor is onder meer afkomstig uit dierexperimenteel onderzoek waarin een indrukwekkende synergie tussen nivolumab en ipilimumab is gezien.
Voor het onderzoek werden 140 patiënten verdeeld in twee groepen die werden behandeld met nivolumab (3 mg/kg Q2Wx6) gevolgd door ipilimumab (3 mg/kg Q3Wx4; n=70) of met ipilimumab gevolgd door nivolumab (n=70). Beide groepen continueerden na afloop hiervan met nivolumab (3 mg/kg Q2W) tot progressie of onacceptabele toxiciteit. Verder was er in beide armen een pauze tussen de inductiebehandelingen, in de nivolumab-ipilimumabgroep van 2 weken en in de ipilimumab-nivolumabgroep van 3 weken.
Bijwerkingen vergelijkbaar
Wat betreft de primaire uitkomstmaat, het voorkomen van graad 3/4-bijwerkingen tijdens de eerste behandelperiodes, presteerde het nivolumab-ipilimumabschema (50%) iets minder dan het ipilimumab-nivolumabschema (43%). “Het voorkomen van graad 3/4-bijwerkingen is redelijk vergelijkbaar in de twee cohorten”, stelde Hodi. “Er werden verder geen overlijdensgevallen gezien die gerelateerd waren aan de medicatie. Verder bleek dat bijwerkingen voornamelijk voorkwamen tijdens de tweede behandelperiode, na de switch. Dit was met name het geval in het nivolumab-ipilimumabcohort.” Het aantal graad 3/4-bijwerkingen dat resulteerde in het stoppen met de medicatie was 24% in het nivolumab-ipilimumabcohort en 27% bij de omgekeerde volgorde.
De effectiviteit van behandelschema’s lijkt wel enigszins verschillend, toonde Hodi. “Het aantal bevestigde objectieve responsen in week 25 was bijna dubbel zo hoog in het nivolumab-ipilimumabcohort (41,2%) dan in het ipilimumab-nivolumabcohort (20%). Deze gegevens worden ondersteund door de mate van progressie in beide cohorten, met respectievelijk 38,2% en 60%.” Er werden geen complete responsen gezien in de studie.
In het geval met behulp van een waterfall plot werd gekeken naar de gegevens presteerde nivolumab-ipilumab ook beter. Zo was na 25 weken de mediane afname van de tumorgrootte in deze groep 50% ten opzichte van 17% in de ipilimumab-nivolumabgroep.
Hodi stelde verder dat deze gegevens, met inbegrip van een biomarkeranalyse waaraan momenteel wordt gewerkt, uiteindelijk mogelijk kunnen helpen bij de keuze voor de eerstelijnsbehandeling van gevorderd melanoom.
Oncolytisch virus
In Wenen werden ook veiligheidsresultaten gepresenteerd over het nieuwe middel talimogene laherparepvec (T-VEC) gecombineerd met pembrolizumab.6 Deze combinatie is in de fase 1b-studie MASTERKEY-265 onderzocht bij patiënten met irresectabel stadium IIIB-IV-melanoom en dr. Georgina Long (Melanoma Institute Australia, Sydney, Australië) presenteerde een analyse van de bijwerkingen. T-VEC bestaat uit een genetisch gemodificeerd herpes-simplexvirus, vertelde Long, dat zo is aangepast dat het alleen kan groeien en delen in tumorcellen. In deze tumorcellen brengt het virus vervolgens humaan GM-CSF tot expressie. De verhoogde productie van GM-CSF leidt ertoe dat de cellen beter herkend worden door T-cellen, legde Long uit, omdat GM-CSF helpt bij de rijping van de antigeenpresenterende dendritische cellen.
T-VEC wordt direct in een melanoom geïnjecteerd en zorgt daar op de eerste plaats voor lysis van de tumorcellen en zodoende een verhoging van de concentratie tumorantigenen. Als daarna de rijping van dendritische cellen rondom de tumor versterkt wordt door GM-CSF, verbetert de presentatie van antigenen aan T-cellen. De geactiveerde T-cellen kunnen vervolgens ook activiteit vertonen tegen andere tumorhaarden, stelde Long. “Door het toevoegen van pembrolizumab willen we de interactie tussen PD1 en PD-L1 blokkeren. Gehoopt wordt dat de combinatie zo effectiever is dan de optelsom van beide middelen afzonderlijk.”
Geen herpesinfecties
In de MASTERKEY-265 werden tussen december 2014 en maart 2015 21 patiënten met irresectabel stadium III/IV-melanoom geïncludeerd. Alle deelnemers waren niet eerder behandeld en hadden geen hersenmetastasen. Verder mochten deelnemers geen actieve herpesinfecties hebben of complicaties hiervan. De patiënten worden in eerste instantie behandeld met twee injecties met T-VEC en krijgen vervolgens beide behandelingen samen tot progressie optrad, onacceptabele bijwerkingen optreden of tot twee jaar behandeling is bereikt. Wanneer alle tumoren zijn verdwenen, wordt gestopt met T-VEC.
De toxiciteitsgegevens die Long presenteerde, betroffen enkel de patiënten die ten minste gedurende zes weken na de eerste behandeling waren gevolgd. Deze periode werd door Long en collega’s het dose limiting toxicity window genoemd en over deze periode presenteerde zij resultaten.
Dose limiting toxicities kwamen echter niet voor, vertelde de Australische onderzoeker. “Er was sprake van vijf graad 3-bijwerkingen bij vier patiënten (anemie, hyperglykemie, maculaire huiduitslag, hoofdpijn en ongedefinieerde huiduitslag). Verder waren er geen graad 4-bijwerkingen maar was er één graad 5-bijwerking; een hypovolemische shock als gevolg van progressieve ziekte die resulteerde in het overlijden van de patiënt.” Verder moest één patiënt worden opgenomen met graad 1 cytokine release syndrome, maar deze herstelde snel en kon dezelfde dag weer naar huis. Bij volgende behandelingen trad deze bijwerking niet meer op, vertelde Long.
Combinatie is haalbaar
Long toonde verder dat huiduitslag de meest voorkomende bijwerking was van de behandeling (bij 43%). “Dit is hoger dan bij behandeling met monotherapie met pembrolizumab en hoger dan bij monotherapie met T-VEC”, aldus Long. “Ook pyrexie (43%) en het optreden van rillingen (33%) komen frequent voor maar dit komt overeen met wat we weten over de afzonderlijke behandelingen.” Verder liet Long aan de hand van een dia over het tijdstip van optreden van bijwerkingen zien dat de toevoeging van pembrolizumab aan de behandeling met T-VEC niet resulteerde in een sterke stijging van bijwerkingen zoals uitslag en pyrexie. “Er is een consistente frequentie van het optreden van bijwerkingen gedurende de eerste tien weken van de behandeling.”
De combinatie van T-VEC en pembrolizumab wordt goed verdragen, concludeerde Long. “De toxiciteit van de behandeling bestond voornamelijk uit graad 1/2-bijwerkingen en er waren geen patiënten die met de behandeling stopten vanwege bijwerkingen. We denken daarom dat het combineren van T-VEC en pembrolizumab haalbaar is en verder onderzocht zou moeten worden.” Momenteel bestaan er plannen voor een fase 3-studie waarin de combinatie vergeleken wordt met pembrolizumabmonotherapie, aldus Long.
Referenties
1. Robert C, et al. European Cancer Congress 2015; abstract 3301.
2. Robert C, et al. N Engl J Med 2015;372:30-9.
3. Larkin J, et al. European Cancer Congress 2015; abstract 3303.
4. Larkin J, et al. N Engl J Med 2015;373:23-34.
5. Hodi FS, et al. European Cancer Congress 2015; abstract 23LBA.
6. Long GV, et al. European Cancer Congress 2015; abstract 24LBA.
Drs. T. van Venrooij, wetenschapsjournalist
Oncologie Up-to-date 2015 vol 6 nummer 6
DEEL DIT ARTIKEL:
