De belangrijkste factoren om het succes van immunotherapie met checkpointremmers te voorspellen zijn momenteel tumorkarakteristieken als tumor mutational burden en PD-L1-expressie, en de aanwezigheid van cytotoxische T-cellen in de tumor. Recent onderzoek wijst uit dat ook de aanwezigheid van tertiaire lymfoïde structuren en de daarmee samenhangende aanwezigheid van B-cellen in de tumor gecorreleerd zijn aan een goede respons op een behandeling met checkpointremmers, zo lichten internist-oncoloog in opleiding dr. Kalijn Bol en oncoloog dr. Marco Donia (beiden Kopenhagen, Denemarken) toe.
Immunotherapie in de vorm van checkpointremmers, inmiddels al weer negen jaar als reguliere behandeling beschikbaar, ontpopte zich al snel als een ware revolutie in de behandeling van tal van soorten kanker. Bij patiënten met tot dan toe niet meer behandelbare, vergevorderde vormen van kanker bleken de checkpointremmers in staat de ziekte langdurig in remissie te krijgen. Tenminste, bij de minderheid van de patiënten die het geluk hadden dat de behandeling aansloeg.
Sindsdien is het vinden van goede predictieve markers voor de respons op een behandeling met checkpointremmers een van de heilige gralen in het onderzoek naar immunotherapie. “De meest gebruikte predictieve parameters voor een behandeling met checkpointremmers zijn momenteel de PD-L1-expressie op de tumor en/of op de immuuncellen in de tumor, de aanwezigheid van cytotoxische T-cellen, oftewel TIL’s, in de tumor en - soms - de tumor mutational burden (TMB), de hoeveelheid mutaties in het tumor-DNA”, schetst Kalijn Bol de huidige situatie. Bol is in het kader van haar Marie Curie fellowship momenteel werkzaam bij het Center for Cancer Immune Therapy in Kopenhagen. “We weten echter dat deze parameters niet voldoende zijn om de respons op checkpointremmers geheel te verklaren. Dat illustreert het feit dat we nog niet alle details kennen van de manier waarop het immuunsysteem tumoren in het lichaam probeert te bestrijden.”
Tijdelijke filialen
De afgelopen jaren is duidelijk geworden dat zowel de groei als de bestrijding van tumoren van meer afhankelijk is dan van alleen de tumorcellen zelf. Ook de opbouw en samenstelling van het omliggende weefsel, het tumormicromilieu, spelen in beide processen een cruciale rol. Een recente publicatie in Nature van Bols collega’s bij het Center for Cancer Immune Therapy sluit hier nauw bij aan.1 Zij beschrijven in deze publicatie twee nieuwe spelers die van belang blijken voor de reactie van melanomen op een behandeling met checkpointremmers: tertiaire lymfoïde structuren en tumorgeïnfiltreerde B-cellen.
“Tertiaire lymfoïde structuren, kortweg TLS’s, zijn histologisch te vergelijken met de secundaire lymfoïde structuren in het lichaam zoals de lymfeklieren, milt, en mucosal-associated lymphoid tissue”, steekt Marco Donia, een van de auteurs van het Nature-artikel, van wal. “Een TLS kan ontstaan op plaatsen waar sprake is van chronische inflammatie, bijvoorbeeld in weefsel waar een auto-immuunreactie of een chronische infectie optreedt. Om de lokale langdurige immuunrespons daarbij te ondersteunen, opent het immuunsysteem lokaal als het ware tijdelijke filialen van de secundaire lymfoïde organen in de vorm van TLS’s. Net als de secundaire lymfoïde organen vormen de TLS’s een omgeving waarin de diverse spelers van de immuunrespons, zoals dendritische cellen, B- en T-cellen, elkaar kunnen tegenkomen en in onderlinge samenwerking een gerichte immuunrespons kunnen ontwikkelen.”
Langere overleving
De afgelopen jaren is voor diverse soorten tumoren aangetoond dat ook in tumorweefsel (zowel in primaire tumoren als in metastasen) TLS’s kunnen voorkomen. Bol: “Het interessante daarbij is dat de aanwezigheid van TLS’s in een tumor een gunstige eigenschap is. De prognose voor patiënten met TLS’s in hun tumor is gunstiger dan die voor vergelijkbare patiënten zonder TLS’s in de tumor. Bovendien is de aanwezigheid van TLS’s predictief voor een goede respons op een behandeling met checkpointremmers.”
“In onze studie laten wij op grond van gegevens van een kleine 200 melanoompatiënten onder andere zien dat patiënten met een hoge mate van TLS’s in de tumor een significant langere overleving hebben bij behandeling met een checkpointremmer dan patiënten met een lage mate van TLS’s”, vult Donia aan. Bol: “De TLS’s zijn nodig om een goede immuunrespons te genereren. De aanwezigheid van veel TLS’s in de tumor zou je dus kunnen zien als een teken dat het immuunsysteem vlijtig is begonnen met het ontwikkelen van een immuunrespons tegen de tumorcellen. Juist deze zogeheten immunologisch hot tumors zijn gevoelig voor checkpointremmers. Je zou mogelijk zelfs kunnen veronderstellen dat tumoren waarin al in een heel vroeg stadium vorming van TLS’s optreedt, zo goed door het immuunsysteem worden bestreden dat ze nooit de kans krijgen zich tot een klinisch relevante tumor te ontwikkelen. Ontstaat er een klinische tumor met TLS’s, dan heeft het immuunsysteem enigszins gefaald in het opruimen van de tumor en kan een behandeling met een checkpointremmer wellicht de helpende hand bieden. Ontstaat er een tumor zonder TLS’s, dan heeft het immuunsysteem flink gefaald en is een behandeling met een checkpointremmer mogelijk niet voldoende om de tumor op te ruimen.”
Genetisch profiel
Overigens is het (helaas) niet zo dat met TLS’s nu de eerder genoemde heilige graal wat betreft predictieve markers voor de behandeling met checkpointremmers is gevonden, nuanceert Donia. “Net als voor de PD-L1-expressie, TIL’s en TMB geldt ten aanzien van TLS’s dat de aanwezigheid ervan de kans op een respons op een behandeling met checkpointremming vergroot, maar geen absolute voorwaarde is voor een respons. Daarbij komt nog dat we onderscheid moeten maken tussen rijpe en niet-rijpe TLS’s. In rijpe TLS’s zijn de T- en B-cellen zodanig ten opzichte van elkaar gelokaliseerd dat de B-cellen goed in staat zijn tumorantigeen aan de T-cellen te presenteren, waardoor deze tot tumorgerichte cytotoxische T-cellen kunnen differentiëren. Mogelijk stimuleren de rijpe TLS’s de B-cellen bovendien tot de productie van tumorgerichte antilichamen, wat via antibody-dependent cell toxicity tot vernietiging van tumorcellen kan leiden. In onrijpe TLS’s zijn T- en B-cellen ruimtelijk minder goed ten opzichte van elkaar geordend. Dit lijkt gepaard te gaan met minder activering van cytotoxische T-cellen en mogelijk ook met de productie van immuunonderdrukkende signalen door de B-cellen.”
Op basis van de expressie van diverse genen - met name genen die actief zijn in cytotoxische (CD8-positieve) T-cellen of in tumorinfiltrerende (CD20-positieve) B-cellen - ontwikkelden Donia en collega’s een genetisch profiel van TLS’s. “Een retrospectieve analyse wees vervolgens uit dat patiënten met een TLShigh-profiel bij behandeling met een checkpointremmer meer kans hebben op een langdurige respons dan patiënten met een TLSintermediate- of TLSlow-profiel.”
Basale vragen
De vraag is nu natuurlijk wat deze nieuwe kennis voor de klinische praktijk kan betekenen. Bol: “Vooralsnog kunnen we hier nog niet veel mee in de kliniek. Al was het maar doordat het bepalen van zo’n TLS-profiel behoorlijk duur is en nog niet prospectief is gevalideerd. Daarnaast zijn er nog tal van basale vragen te beantwoorden. Bijvoorbeeld: hoe komt het dat in de ene tumor wel TLS’s ontstaan en in de andere niet? Zijn het patiëntkenmerken die dat bepalen? Of specifieke parameters van de tumorcellen? Of signalen uit het micromilieu van de tumor? En in het verlengde daarvan: is het op de een of andere manier mogelijk het ontstaan van TLS’s in een tumor te bevorderen en daarmee de kans op respons op behandeling met een checkpointremmer te vergroten?
We weten inmiddels dat bij patiënten die een respons vertonen op behandeling met een checkpointremmer het aantal TLS’s in de tumor toeneemt na de eerste of tweede toediening van de checkpointremmer. Of ook andere behandelingen, zoals chemotherapie of bestraling, de vorming van TLS’s kunnen induceren is nog niet onderzocht. De belangrijkste praktische les tot nu toe is dat we verder moeten kijken dan T-cellen in de tumor, PD-L1-expressie en TMB als we willen voorspellen of een patiënt goed zal reageren op een behandeling met een checkpointremmer.”
Referentie
1. Cabrita R, et al. Nature 2020;577:561-5.
Dr. Marten Dooper, wetenschapsjournalist
Immunoncologie.nl 2020 vol 4 nummer 1
DEEL DIT ARTIKEL:
