Technologie voor de oncologie van de toekomst

Fluorescentie: het verschil tussen goed- en kwaadaardig

Patiënten met naar de lever gemetastaseerde colorectale kanker krijgen enkele dagen voor hun operatie 10 mg indocyanine-groen ingespoten. Als er oppervlakkige uitzaaiingen zijn, lichten deze tijdens de operatie op door middel van fluorescentie-imaging. “Bij 12% van de patiënten zie je nog niet eerder ontdekte laesies”, vertelde dr. Alexander Vahrmeijer, chirurg in het Leids Universitair Medisch Centrum (LUMC), Leiden, in zijn presentatie. Prof. dr. Fijs van Leeuwen, hoogleraar Moleculaire beeldvorming en beeldgeleide therapie in het LUMC, gaat nog een stap verder.

Fluorescentie ontstaat als een chemische verbinding licht van een bepaalde golflengte absorbeert en in een aangeslagen toestand raakt. Als hij vervolgens terugkeert naar de oorspronkelijke toestand, wordt licht van een bepaalde golflengte uitgezonden.
Inmiddels wordt een breed scala van fluorescerende stoffen toegepast in de oncologische chirurgie. Elk fluoresceert bij een eigen golflengte. Alexander Vahrmeijer ging uitgebreid in op een fase 2-studie naar de toepasbaarheid van de stof SGM-101. Bijna alle tumorcellen in het rectum brengen het carcino-embryonale antigen (CEA) tot overexpressie. SGM-101 werd bij de deelnemende patiënten gekoppeld aan een antilichaam tegen CEA. De trial wees uit dat SGM-101 geschikt is voor het opsporen van primaire tumoren en recidieven van colorectale kanker in lymfeklieren, levermetastasen en peritoneale metastasen. Bij een kwart van de patiënten werden zelfs zoveel ‘onzichtbare’ laesies gevonden dat de chirurgische behandeling aangepast moest worden.
Een probleem dat bij meerdere fluorescerende stoffen speelt is het contrast tussen de tumor en de achtergrond. Zo bleek het bij 10% van de gevonden laesies om fout-positieve bevindingen te gaan, vaak ontstoken weefsel rond een tumor. Mogelijk is dit op te lossen door gezond weefsel met een in een andere kleur oplichtende stof te behandelen.
Als prioriteit voor de toekomst ziet Vahrmeijer het zoeken naar nieuwe tracers die geschikt zijn bij diverse tumortypen. Daarnaast denkt hij aan uitbreiding van het aantal indicaties - ook buiten de oncologie - en betere imagingtechnieken met variabele golflengten.

Een ander probleem van fluorescerende kleurstoffen is dat zij hooguit enkele millimeters diep in weefsel zichtbaar zijn. Dat stond centraal in de lezing van Fijs van Leeuwen.
Om moleculen te vinden waarmee in een klinische setting dieperliggende tumoren gevonden kunnen worden, combineert hij fluorescentietechnologie met nucleaire geneeskunde. Het resultaat: een hybride verbinding van een fluorescente kleurstof en een radioactieve isotoop, zoals Technetium-99m. Zo’n hybride verbinding kan ook gebruikt worden om preoperatief een nauwkeurig beeld van het operatiegebied te verkrijgen. “We hebben dit toegepast bij patiënten met prostaatkanker en ontdekten dat we bij de helft van de patiënten geen laesies konden vinden als we alleen op fluorescentie vertrouwden. Met andere woorden: fout-positieven zijn hier niet het punt. Het gaat erom dat je simpelweg niet kunt zien wat onder het oppervlak verborgen is en dus ook niet als dat niets is.”
De toevoeging van een radioactieve straler leidt bovendien tot de ontdekking van voorheen onzichtbare laesies, specifiek laesies op onverwachte plaatsen. Bovendien verhoogt hij de sensitiviteit van de bepaling doordat de intensiteit van de straling niet beperkt wordt door weefsel.
“De combinatie van verschillende technologieën opent nieuwe mogelijkheden op veel terreinen”, aldus Van Leeuwen. Het onder zijn leiding ontwikkelde concept leidde binnen een jaar of drie tot meer dan 25 klinische trials en is momenteel al onderdeel van de routinezorg voor patiënten met penis- en hoofd-halskanker. De radioguidance is volgens hem op dit moment nog superieur aan de fluorescentie-imaging. Dat zit hem ook in de preoperatieve beeldvorming, de hogere gevoeligheid en het optreden van minder fout-negatieven.
Uitdagingen zijn er ook, vooral als het gaat om de apparatuur. Nu zijn bijvoorbeeld voor elk van de technologieën aparte detectoren nodig. Daarom wordt onder andere gewerkt aan een geïntegreerde detector die zowel gammastralen en fluorescentie opspoort.

Virtuele chirurgische planning: een nieuwe dimensie

Dr. Roy van den Ende, technisch geneeskundige bij de afdeling Mondziekten, Kaak- en Aangezichtschirurgie van het Leids Universitair Medisch Centrum, Leiden, liet in zijn voordracht zien hoe de virtuele planning van operaties leidt tot betere resultaten en tijdwinst op de operatiekamer. Een aparte rol is daarbij weggelegd voor 3D-printing.

Voordat virtuele voorbereiding van een operatie in het maxillofaciale gebied mogelijk was, vond de planning van dergelijke operaties plaats achter het bureau van de chirurg. Aan de hand van CT- en/of MRI-scans bedacht deze een plan voor de patiënt. Daarbij moest hij zich op basis van tweedimensionale afbeeldingen een ruimtelijk beeld van het te opereren gebied vormen. Tijdens de operatie was het vervolgens een uitdaging om het operatiegebied te relateren aan de preoperatieve beeldvorming en het bedachte chirurgische plan.
Preoperatieve digitale modellering van de uit te voeren ingreep heeft diverse voordelen. Je kunt werken met 3D-modellen van de anatomie van de patiënt, zo kom je dichter bij de werkelijkheid. Je kunt die modellen vanuit alle hoeken bekijken op de computer, maar ook laten 3D-printen om je hands-on te oriënteren in het operatiegebied of om er een complexe operatie op te oefenen. De vertaling van 2D-beelden naar 3D-modellen en de daarop volgende virtuele planning is de moeilijkste stap in dit modelleringsproces. Hier komt de technisch geneeskundige in beeld, want er is zowel chirurgisch inzicht voor nodig als kennis van de gebruikte beeldvormende technieken en de technische mogelijkheden om tot een bevredigend resultaat te komen.
Om het virtuele plan over te brengen en uit te voeren op de patiënt in de operatiekamer kunnen er guides ontworpen worden die vervolgens 3D-geprint worden. Een guide is een patiëntspecifieke mal die precies past op bijvoorbeeld het bot in het operatiegebied. De guide geeft bijvoorbeeld aan waar in een bot zich een tumor bevindt, waar zaagsnedes gemaakt moeten worden om de tumor te verwijderen, hoe vervangend donorbot geplaatst moet worden, waar eventuele schroeven geplaatst kunnen worden en in welke richting de schroefgaten het beste te boren zijn. 3D-printen van guides maakt het mogelijk om ingrepen accuraat en betrekkelijk snel uit te voeren. In moeilijke situaties kan aanvullend eventueel chirurgische navigatie gebruikt worden, om bijvoorbeeld de positie van een guide of patiëntspecifiek implantaat te verifiëren.
Er is grote behoefte aan trials die verschillende aspecten van deze technieken onderzoeken, bijvoorbeeld in hoeverre de virtuele planning daadwerkelijk behaald wordt, hoe groot de tijdsbesparing is ten opzichte van conventionele methodes en in hoeverre deze technieken leiden tot betere klinische resultaten.

MRI-bril ziet oogmelanomen scherp

Melanomen in het oog zijn betrekkelijk zeldzaam: er zijn circa 200 patiënten per jaar in Nederland. De tumoren kunnen op verschillende plekken in het oog ontstaan. De diagnose wordt meestal gesteld door middel van fundusfotografie gecombineerd met echografie. Dat is vaak voldoende om de dikte van de tumor te bepalen. Sommige tumoren, bijvoorbeeld die achter de iris, blijven echter onzichtbaar. Bovendien verkrijg je geen 3D-beelden. Daarom begon experimenteel fysicus dr. Jan-Willem Beenakker zo’n tien jaar geleden in het Leids Universitair Medisch Centrum, Leiden, met de ontwikkeling van oculaire MRI.

‘Gewone’ MRI volstaat niet, betoogde Jan-Willem Beenakker. Het oog is erg klein, terwijl je een hoge resolutie nodig hebt. Eigenlijk zijn alleen betrekkelijk grote tumoren ermee af te beelden. Om hier een oplossing voor te vinden, ging Beenakker zo’n tien jaar geleden aan de slag.
Een eerste, zelf gebouwd prototype uit 2012 zag er uit als een skibril, behangen met allerlei elektronica en een spiegeltje. Het magnetische veld werd opgewekt in een 7 Tesla-researchscanner en de resulterende radiogolven werden opgepikt met een in de bril gemonteerde spoel. Via de spiegel zag de patiënt een merkteken waar hij op moest fixeren, want oogbewegingen zijn funest. Opnames werden geregeld onderbroken om de patiënt even met zijn oog te laten knipperen. Het resultaat was een scherp 3D-beeld dat bovendien veel contrastrijker was dan een standaard echo-opname van dezelfde laesie.
Bij een eerste test bij patiënten werd meteen al resultaat geboekt. Oogmelanomen kleiner dan 7 mm worden standaard behandeld door middel van brachytherapie met radioactief ruthenium. Is de tumor groter, dan moest toen meestal het oog worden verwijderd. Bij twee patiënten bleken de tumoren kleiner dan 7 mm, zodat hun ogen gespaard bleven.
Dit prototype was echter niet geschikt voor de kliniek. Daarvoor duurde het meten te lang en was de setup op de researchscanner te complex. Ook bestonden er nog onzekerheden over de interpretatie van de opnamen. Sinds 2015 werkt Beenakker aan een versie die wel geschikt is voor de kliniek. Daarvoor werden allerlei verfijningen in het prototype aangebracht. Ook werden de metingen uitgebreid gevalideerd door de scans te vergelijken met de uitkomsten van andere klinische waarden. “Daar kwamen we soms onverwachte situaties tegen. Zo scanden we eens een patiënt om precies de tumorafmetingen te bepalen. Op de scans zagen we dat de laesie nagenoeg niet doorbloed was, terwijl melanomen wel doorbloed zijn. Een biopt van de laesie toonde aan dat het een nog zeldzamere, maar goedaardige laesie betrof.” Sindsdien wordt de MRI ook vaker gebruikt om een diagnose te bevestigen.
Hoewel er nog steeds uitdagingen zijn, wordt de MRI-bril nu circa vier keer per week klinisch toegepast. Oculaire MRI is duidelijk superieur aan de echografie. Echografie beeldt de grenzen van de tumor - essentieel voor de planning van de radiotherapie - alleen maar af in 2D. Daarom wordt er nu gewerkt om de 3D-MRI te gaan gebruiken voor de planning van protonentherapie, een zeer precieze vorm van radiotherapie. Ook wordt onderzocht of met deze techniek onderscheid gemaakt kan worden tussen verschillende tumortypen die een andere behandeling nodig hebben.

Theranostics

Theranostics, een samenvoeging van de woorden diagnostics en therapeutics, gaat om de toepassing van moleculen die zowel voor diagnostische als therapeutische doeleinden ingezet kunnen worden. Bovendien kan het diagnostisch traject ook gebruikt worden om de bruikbaarheid, dan wel toxiciteit, van een behandeling te onderzoeken. Dit maakt geïndividualiseerde behandeling mogelijk. Theranostics is niet nieuw. De eerste ‘theranosticus’ was Saul Hertz in Boston, die in 1941 een patiënt met hyperthyreoïdie behandelde met een mix van de isotopen Jodium-131 en -130.

Nucleair geneeskundige prof. dr. Lioe-Fee de Geus-Oei, Leids Universitair Medisch Centrum, Leiden, liet zien dat de nucleaire geneeskunde vele andere toepassingen kent, waarbij een tumorspecifieke stof wordt gekoppeld aan een radionuclide, zoals bijvoorbeeld bij peptidereceptor-radionuclidetherapie (PRRT). Deze therapie maakt gebruik van de somatostatinereceptoren (SSTR) van de kankercel. Een geschikt radiofarmacon vormt een complex met de SSTR. Het radioactieve complex dringt de cel binnen en doodt die. Het effect van een PRRT-behandeling kan voorspeld worden aan de hand van de zogeheten Krenning-schaal. Bij een lage score (1) is minder straling opgehoopt in de tumor dan in gezond leverweefsel, bij de hoogste (4) zit bijna alle straling in de tumor. Hoe hoger de score, des te groter de kans op een succesvolle behandeling. De Krenning-score geldt dan ook als de belangrijkste prognostische factor voor het slagen van PRRT. Een hoge score is alleen haalbaar als de tumor rijk is aan SSTR.
Een theranostische mijlpaal werd bereikt met de publicatie van de NETTER-1-trial.¹ Deze liet zien dat patiënten met midgut neuro-endocriene tumoren baat hebben bij behandeling met ¹⁷⁷Lu-dotataat. 229 patiënten werden ingedeeld in een experimentele groep die PRRT kreeg plus 30 mg langwerkende octreotide of een controlegroep die de standaardtherapie kreeg met 60 mg langwerkende octreotide. Na twintig maanden was de progressievrije overleving in de experimentele groep 65% tegen slechts 11% in de controlegroep.
Het aantal mogelijke combinaties van radionuclide, vectormolecuul en target is groot. Zo kan bijvoorbeeld ten behoeve van diagnostiek PSMA gekoppeld worden aan een diagnostisch radionuclide dat door een PET-scanner zichtbaar gemaakt en gemeten kan worden. Voor therapeutische toepassingen worden de gammastralers vervangen door alfa- of bètastralers, isotopen waarvan de straling al zijn energie afgeeft op de plek waar het terecht komt en daardoor dodelijk kan zijn voor kankercellen.
Veel theranostics zijn in ontwikkeling. De meest veelbelovende is volgens De Geus-Oei de fibroblast activation-protein inhibitor (FAPI). FAP komt tot overexpressie in aan kanker gerelateerde fibroblasten. Omdat FAP vrijwel niet in andere, gezonde weefsels voorkomt, kennen PET-scans met FAPI een goede tumor-achtergrondratio. Het risico op toxiciteit op gezonde weefsels is daardoor klein.
Ten slotte gaf De Geus-Oei enkele voorbeelden van theranostische combinaties waarbij geen radionuclidetherapie ingezet wordt. Met Zirkonium-89 gelabeld atezolizumab als diagnosticum kan bijvoorbeeld aan de hand van de mate van activiteitsstapeling op de PET-scan voorspeld worden hoe goed de patiënt zal reageren op een behandeling met de PD-L1-remmer atezolizumab.

Referentie
1. Strosberg J, et al. N Engl J Med 2017;376:125-35.

Drs. Huup Dassen, wetenschapsjournalist

Oncologie Up-to-date 2021 vol 12 nummer 5