Tijdens de 26e Oncologiedagen (12-13 november jl.) werd het proefschrift van longarts in opleiding dr. Kirsten Moek (Alrijne Ziekenhuis, Leiderdorp) bekroond met het predicaat Oncologieproefschrift van het jaar.1 Haar onderzoek richtte zich op beeldvormende en moleculaire technieken ter ondersteuning van therapie op maat.
Therapie op maat, ook wel personalized medicine genoemd, is de mantra van de huidige oncologie. Zo veel mogelijk iedere patiënt behandelen met het optimale medicijn op het optimale moment van de ziekte (en liefst ook in de optimale dosis). In veel gevallen betekent dit tegenwoordig therapie met een doelgericht medicijn, een medicijn dat aangrijpt op de belangrijkste receptor op een specifiek eiwit op de tumor of - in geval van checkpointremmers - op de immuuncellen.
“Om na te gaan of de patiënt een geschikte kandidaat is voor een bepaald doelgericht medicijn, is het nodig na te gaan of de tumor het eiwit waarop het medicijn aangrijpt daadwerkelijk tot expressie brengt. Dat gebeurt momenteel voornamelijk door de aanwezigheid van het eiwit zichtbaar te maken met behulp van immunohistochemische technieken of de aanwezigheid van het mRNA voor het betreffende eiwit aan te tonen met behulp van kwantitatieve PCR. Voor beide technieken is het nodig te beschikken over tumormateriaal, wat doorgaans het nemen van een biopt vereist.”
Moleculaire beeldvorming
Een mogelijk niet-invasief en daardoor patiëntvriendelijker alternatief voor de bovenstaande procedures is moleculaire beeldvorming. In haar promotieonderzoek onderzocht Kirsten Moek de toepasbaarheid van moleculaire beeldvorming met behulp van PET om patiënten te selecteren voor doelgerichte therapie.
“De therapie die we daarbij onderzochten was het middel AMG 211, een bispecific T-cell engager (BiTE). BiTE’s zijn kleine moleculen bestaande uit twee verschillende antigeenbindende Fab-delen van antilichamen. In het geval van AMG 211 zijn dit Fabs die binden aan het carcinoembryonic antigen (CEA) op tumorcellen en aan het CD3-antigeen op T-cellen. Een molecuul AMG 211 vormt zo een brug tussen CEA-bevattende tumorcellen en T-cellen, wat leidt tot T-celactivering en - hopelijk - opruimen van de tumorcel door de T-cel.
Parallel aan een fase 1/2-studie met AMG 211 bij patiënten met gemetastaseerd gastro-intestinaal adenocarcinoom zonder reguliere behandelopties onderzochten we met behulp van PET-imaging de whole body-biodistributie van het medicijn.” Hiervoor werd AMG 211 gelabeld met Zirkonium-89. “Hierbij zagen we een hoge opname van 89Zr-AMG 211 in de nieren, lever en het bloed, evenals in het beenmerg, milt en darmen, allemaal organen met een hoge CEA- en/of CD3-expressie. Daarnaast konden we een hoge opname zien van 89Zr-AMG 211 in metastasen in diverse organen als longen, bot en lymfeklieren. Daarbij was er een gemiddeld vijfvoudig verschil in traceropname tussen verschillende tumorlaesies bij eenzelfde patiënt.”
Op basis van deze gegevens concludeert Moek dat PET-scans met 89Zr-AMG 211 heel informatief kunnen zijn voor inzicht in de biodistributie van AMG 211 - en dus de aanwezigheid van het target - bij patiënten met vergevorderde adenocarcinomen van het maagdarmstelsel.
FGmRNA-profiling
Een andere techniek ter ondersteuning van therapie op maat die Moek onderzocht, is de in silico functional genomic mRNA (FGmRNA) profiling. “Deze techniek voorspelt biologisch relevante overexpressie van eiwitten in een weefsel op basis van een publiek beschikbare microarraydatabase van duizenden tumoren in tientallen weefsels. We hebben deze techniek gebruikt om een beeld te krijgen van de waarschijnlijkheid van de expressie in allerlei tumortypen van eiwitten waartegen inmiddels antilichaam-geneesmiddelconjugaten (ADC) zijn ontwikkeld. Dit leverde een tabel op van 59 unieke targets voor ADC en de waarschijnlijkheid waarmee deze targets tot (over)expressie komen in zestig veelvoorkomende tumortypen. Dit ‘expressielandschap’ kan in de kliniek dienen als handvat om na te gaan welke targets bij een patiënt met een bepaald type tumor met hoge waarschijnlijkheid tot expressie komen en bij welke ADC de patiënt dus mogelijk het meeste baat heeft. Andersom maakt dit schema voor elke ADC duidelijk in welke tumortypen dit waarschijnlijk het effectiefst kan zijn.”
Referentie
1. Moek KL. PET imaging and in silico analyses to support personalized treatment in oncology. Groningen, 24 februari 2020.
Dr. Marten Dooper, wetenschapsjournalist
Oncologie Up-to-date 2021 vol 12 nummer 1
DEEL DIT ARTIKEL:
