Al meer dan veertig jaar heeft het anti-oestrogeen tamoxifen een vaste plaats in de adjuvante endocriene behandeling van oestrogeenreceptorpositieve borstkanker. Je zou denken dat zo’n ‘oud’ medicijn inmiddels al zijn geheimen heeft prijsgegeven en geen aanleiding meer kan geven tot (wetenschappelijke) discussies. Niets is minder waar, zo lichten dr. Agnes Jager, internist-oncoloog in het Erasmus MC Kanker Instituut te Rotterdam, prof. dr. Henk-Jan Guchelaar, hoogleraar Klinische farmacie, programmaleider van het onderzoeksprogramma Personalised Therapeutics in het Leids Universitair Medisch Centrum te Leiden, en prof. dr. Ron Mathijssen, internist-oncoloog/klinisch farmacoloog en hoogleraar Geïndividualiseerde oncologische farmacotherapie aan het Erasmus MC, toe.
Het doel van de adjuvante behandeling met tamoxifen bij patiënten met oestrogeenreceptorpositieve borstkanker is de kans op terugkeer van de ziekte en op overlijden aan borstkanker te verkleinen door het blokkeren van de oestrogeenreceptor. Agnes Jager: “Uit de dagelijkse praktijk weten we dat er bij sommige vrouwen ondanks de tamoxifenbehandeling toch vroeg of laat een relaps optreedt.” Een mogelijke verklaring hiervoor kwam in 2005 uit een studie van Matthew Goetz en collega’s van de Mayo Clinic in de Verenigde Staten.1 Zij lieten zien dat vrouwen met een bepaald genotype CYP2D6 een significant slechtere overleving hadden dan vrouwen met andere genotypen CYP2D6. Waarbij CYP2D6 een enzym is dat een essentiële rol speelt in de omzetting van tamoxifen in endoxifen. Tamoxifen is als prodrug namelijk zelf niet werkzaam, maar moet in de lever worden omgezet tot het actieve endoxifen. Jager: “Op papier een logisch concept. Het afwijkende genotype CYP2D6 leidt tot een enzym dat minder goed in staat is tamoxifen te metaboliseren. Dit leidt tot een lagere endoxifenspiegel en tot minder bescherming tegen terugkeer van de ziekte. Die vrouwen zou je wellicht met een hogere dosis tamoxifen moeten behandelen.” Op basis van dit concept gingen sommige ziekenhuizen over tot genotypering van CYP2D6 alvorens te starten met tamoxifen.
Na de studie van Goetz en collega’s volgden tientallen vergelijkbare studies. “Ongeveer de helft van deze studies vond eveneens een verband tussen het CYP2D6-genotype en de kans op relaps, de andere helft niet”, vat Henk-Jan Guchelaar de wetenschappelijke literatuur in één zin samen. Een probleem is echter dat die studies allemaal retrospectief zijn uitgevoerd, met alle methodologische valkuilen van dien. Om dit nadeel te ondervangen, zetten Guchelaar en collega’s in 2008 de prospectieve CYPTAM-studie op. “Hierin bepaalden we bij in totaal 667 vrouwen die in aanmerking kwamen voor een adjuvante behandeling met tamoxifen bij inclusie het CYP2D6-genotype. Op basis daarvan werden de patiënten ingedeeld in vier groepen: poor, intermediate, normal en ultra-rapid metabolizers. De uitkomstmaat van de studie was het relapspercentage per groep. Dat betekende dat de studie een jaar of tien zou moeten lopen.”
Therapeutic drug monitoring
In die periode kwam een andere techniek op: therapeutic drug monitoring, kortweg TDM. “Daarbij bepaal je tijdens de behandeling met enige regelmaat de bloedspiegel van een medicijn - of de actieve metaboliet daarvan - en pas je op grond daarvan de toegediende dosis aan”, legt Ron Mathijssen de methode uit.
“Het voordeel van TDM is dat je dichter op het effect zit dan bij genotypering van een enzym, doordat ook andere factoren worden meegenomen. In het geval van tamoxifen, bijvoorbeeld, is de endoxifenspiegel namelijk niet alleen afhankelijk van de activiteit van CYP2D6, maar ook van onder andere comedicatie, het gebruik van supplementen, therapietrouw, enzovoort. Sommige ziekenhuizen, waaronder het Erasmus MC, gingen daarom over van CYP2D6-genotypering naar TDM van endoxifen.”
Guchelaar: “Wij besloten de CYPTAM-studie te amenderen, als gevolg van deze ontwikkeling. Bij alle patiënten werd behalve CYP2D6-genotypering ook een meting van de endoxifenspiegel uitgevoerd. Het verband tussen de endoxifenspiegel en de klinische uitkomst van de behandeling werd de primaire uitkomstmaat van de studie.”
Een praktisch punt als je de tamoxifendosis wilt bijsturen op geleide van de endoxifenspiegel bij de patiënt is echter dat je een streefwaarde moet hebben. Jager: “Dat is een probleem, want die streefwaarde kennen we niet goed. Er zijn in de afgelopen jaren enkele publicaties verschenen die inderdaad een verband laten zien tussen de endoxifenspiegel en de ziektevrije overleving, maar daaruit is geen eenduidige drempelwaarde voor de endoxifenspiegel af te leiden. Nog afgezien van het feit dat alle studies retrospectief van opzet waren. In de praktijk wordt meestal een ondergrens van 16 nmol/l gehanteerd, een waarde die uit de publicatie van Lisa Madlensky en collega’s van het Moores UCSD Cancer Center komt. ”2
Negatieve uitkomsten
Begin dit jaar publiceerden Guchelaar en collega’s de uitkomsten van de CYPTAM-studie in Journal of Clinical Oncology (JCO).3 “In onze analyses zagen we geen relatie tussen de klinische uitkomsten van de behandeling en de endoxifenspiegel. En ook niet met het CYP2D6-genotype. We vonden het overigens heel goed en nuttig dat JCO bereid was deze ‘negatieve’ uitkomsten te publiceren. Er ontstaat immers gemakkelijk publicatiebias door het bij voorkeur publiceren van studies met positieve resultaten.”
De publicatie leidde tot enkele commentaren, onder andere van Matthew Goetz en collega’s en van Ron Mathijssen samen met collega’s uit het Erasmus MC en het Antoni van Leeuwenhoek, Amsterdam.4,5,6 Zij vielen niet zozeer over de uitkomsten van de CYPTAM-studie, maar over de gebruikte studie-opzet en vooral over de opmerking waarmee Guchelaar en collega’s het artikel afsloten. Guchelaar: “We stelden dat de studieresultaten geen rechtvaardiging vormen voor het uitvoeren van TDM van endoxifen bij vrouwen met borstkanker die een behandeling met tamoxifen ondergaan.” Volgens Mathijssen is dit te kort door de bocht en wordt zo het kind met het badwater weggegooid. “De studie levert inderdaad geen bewijs voor de hypothese dat er een correlatie is tussen de endoxifenspiegel en de klinische uitkomst. Maar deze afwezigheid van bewijs voor de correlatie is geen bewijs voor de afwezigheid van die correlatie.”
Tsja, en wat moet je dan in de dagelijkse praktijk? Het (zeer logische) concept dat de endoxifenspiegel gecorreleerd is aan de klinische uitkomst is (nog) niet overtuigend bewezen, terwijl het bewijs dat de endoxifenspiegel niet gecorreleerd is aan de klinische uitkomst niet lijkt te overtuigen. Jager: “Deze situatie laat om te beginnen zien dat we over dit ‘oude’ medicijn nog steeds heel veel niet weten. Het is daarom belangrijk dat we de handen ineen slaan en - gebruikmakend van TDM - uitzoeken wat de precieze relatie is tussen de tamoxifendosis, de endoxifenspiegel en de klinische uitkomst. Vrouwen gebruiken dit medicijn jarenlang. Dan wil je toch zeker zijn dat je een effectieve dosis geeft? Zelf vind ik het - ondanks de vragen en onduidelijkheid - prettig om de endoxifenspiegel te meten. Wij doen dat in Rotterdam in het kader van de TOTAM-studie. Bij een lage spiegel ga ik in gesprek met de patiënt. Ik stel dan voor de dosis te verhogen of over te stappen op een aromataseremmer. Voor zover we nu weten, leidt een hogere dosis tamoxifen niet tot meer bijwerkingen. Het belang om verder onderzoek te doen naar de optimale dosering van tamoxifen leeft ook bij de patiënten, gezien hun grote bereidwilligheid om mee te doen aan dit soort onderzoek.”
Referenties
1. Goetz MP, et al. J Clin Oncol 2005;23:9312-8.
2. Madlensky L, et al. Clin Pharmacol Ther 2011;89:718-25.
3. Sanchez-Spitman A, et al. J Clin Oncol 2019;37:636-46.
4. Braal CL, et al. J Clin Oncol 2019;37:1980-1.
5. Goetz MP, et al. J Clin Oncol 2019;37:1982-3.
6. Guchelaar HJ, et al. J Clin Oncol 2019;37:1984-5.
Dr. Marten Dooper, wetenschapsjournalist
Oncologie Up-to-date 2019 vol 10 nummer 5
DEEL DIT ARTIKEL:
