Talazoparib is een krachtige orale remmer van PARP, een enzym betrokken bij het herstel van enkelstrengs-DNA-breuken. PARP-remmers veroorzaken met name apoptose van cellen die gemuteerd zijn in BRCA1/2, en daardoor deficiënt in herstel van dubbelstrengs-DNA-breuken. De Amerikaanse oncoloog dr. Jennifer Litton (MD Anderson Cancer Center, Houston, Verenigde Staten) liet op het SABC Symposium 2017 de resultaten zien van de EMBRACA open-label fase 3-studie, waarin talazoparib werd vergeleken met een aantal vormen van chemotherapie bij gevorderde HER2-negatieve borstkanker met BRCA-kiembaanmutaties.
“Talazoparib remt het PARP-enzym en houdt het vast op de locatie van de enkelstrengs-DNA-breuken”, legt Litton uit. “Zo voorkomt het middel herstel van enkelstrengsbreuken en wordt het ontstaan van dubbelstrengsbreuken gestimuleerd.” In een eerdere fase-1 studie bij prostaat-, ovarium- en kleincellig longcarcinoom was vastgesteld dat 1 mg/dag talazoparib goed te verdragen is en de fase 2 ABRAZO-studie demonstreerde een bemoedigende effectiviteit en bijwerkingenprofiel bij patiënten met familiaire BRCA1/2-mutaties die eerder een platinumbevattende therapie hadden gehad of ten minste drie eerdere verschillende cytotoxische behandelingen.
De internationale EMBRACA fase 3-studie randomiseerde 431 patiënten met lokaal gevorderde of uitgezaaide HER2-negatieve borstkanker met familiaire BRCA1/2-mutaties 2:1 tussen 1 mg/dag talazoparib of chemotherapie (capecitabine, eribuline, gemcitabine of vinorelbine, naar keuze van de behandelaar).1 Deze patiënten waren afkomstig uit zestien landen en 145 centra. Er werd gestratificeerd voor het aantal verschillende chemokuren, lymfeklier- en hormoonreceptorstatus en aanwezigheid van metastasen in het centrale zenuwstelsel (CZS). De primaire uitkomstmaat was progressievrije overleving (PFS, zoals vastgesteld op basis van de response evaluation criteria in solid tumors; RESIST) en de belangrijkste secundaire uitkomstmaten waren algehele overleving (OS), totale responspercentage (ORR) en veiligheid. Daarnaast werd ook gekeken naar de responsduur (DOR) en de kwaliteit van leven (QoL).
In de intention-to-treatpopulatie was 63,4% van de met talazoparib behandelde patiënten jonger dan 50 jaar, versus 46,5% in de controlegroep. In de controlegroep werd 44% van de patiënten behandeld met capacetabine, 40% met eribuline, 10% met gemcitabine en 7% met vinorelbine. Er waren iets meer patiënten met een BRCA2- dan een BRCA1-mutatie en ruim de helft was oestrogeenreceptor (ER)-positief. Ruim 80% had een eerdere (neo)adjuvante behandeling gehad (hormonale therapie en/of chemotherapie; 18% een platinumbevattende chemotherapie).
Klinisch voordeel talazoparib
De mediane PFS was 8,6 maanden na talazoparib versus 5,6 maanden na chemotherapie (hazard ratio 0,54; 95% BI 0,41-0,71, p<0,001). De éénjaars-PFS was respectievelijk 37% en 20%. Het klinisch voordeel werd gezien in alle geanalyseerde subgroepen. Bij patiënten met uitzaaiingen in het CZS was de mediane PFS 5,7 maanden na PARP-remming en 1,6 maanden na chemotherapie (HR 0,32; 95% BI 0,15-0,66; p<0,016). De ORR zoals vastgesteld door de onderzoekers waren respectievelijk 62,6% en 27,2% (odds ratio 4,99 (2,9-8,8), p<0,0001) en de mediane DOR respectievelijk 5,4 en 3,1 maanden (HR 0,43; 95% BI 0,27-0,70, p<0,0006).
Litton: “Wat betreft de OS-analyse zagen we weliswaar een scheiding van de overlevingscurves ten gunste van talazoparib, maar nog geen statistische significantie. De bijwerkingenprofielen van beide studiearmen waren vergelijkbaar en leidden bij respectievelijk 7,7% en 9,5% tot staken van de behandeling. Anemie kwam vaker voor bij talazoparib, maar dit bleek goed hanteerbaar: slechts twee patiënten moesten om die reden de behandeling staken.”
Daarentegen werden na talazoparib minder gastro-intestinale en huidaandoeningen gezien. Opvallend is dat patiënten zelf na talazoparib gemiddeld een verbeterde globale gezondheidsstatus (GHS/QoL) ten opzichte van de uitgangssituatie rapporteerden en na chemotherapie een verslechterde GHS/QoL (p<0,0001). Die verbetering bleek ook uit een significant verschil in tijd tot klinisch relevante verslechtering (HR 0,38; 95% BI 0,26-0,55; p<0,0001).
Klik hier voor het video-interview met dr. Jennifer Litton.
Referentie
1. Litton J, et al. SABCS 2017: abstract GS6-07.
Dr. Jan Hein van Dierendonck, wetenschapsjournalist
Commentaar dr. Agnes Jager, internist-oncoloog, Erasmus MC Kanker Instituut, Rotterdam, en voorzitter van de borstkankeronderzoekgroep (BOOG)
Dit zijn voor de borstkankerpatiënten met een BRCA1/2-mutatie zeer hoopvolle resultaten, omdat 37% van deze patiënten na één jaar talazoparib nog steeds geen progressie laat zien. Bijzonder is dat in deze studie ook patiënten zijn geïncludeerd met uitzaaiingen in het CZS. Over het algemeen is de prognose van borstkankerpatiënten met hersenmetastasen buitengewoon slecht en hier lijkt bij deze groep de PFS echt substantieel langer met talazoparib dan met de standaardbehandeling. Ook hoopvol is dat het middel even goed werkt bij hormoonreceptorpositieve als -negatieve patiënten en dat het effect zich niet alleen manifesteert in de eerstelijnsbehandeling, maar ook in de hogere lijnen. Er wordt wel gezegd dat PARP-remmers alleen als eerstelijnsbehandeling mogen worden gegeven, maar dat wordt door deze studie tegengesproken.
Wat wel een punt van zorg kan zijn is dat in de controlearm 19% van de patiënten uit eigen beweging is gestopt met de chemotherapie. Wat was hiervoor de reden, wanneer zijn ze uit de studie gestapt en hoe is dat statistisch verwerkt in de PFS? Daar moet straks in de publicatie echt een goede uitleg over komen, want men verliest bij de eerste meting, dus na twee maanden, in de chemotherapiearm al vrijwel de helft van de patiënten. Verder is er nog geen verschil aangetoond in OS, daarvoor is het nog te vroeg. Belangrijk is om te weten wat de vervolgbehandeling is geweest. Hebben de patiënten in de chemotherapiearm uiteindelijk bijvoorbeeld toch nog talazoparib of een andere PARP-remmer gekregen?
Ten slotte is het zo dat er aanwijzingen zijn dat patiënten die al behandeld zijn met een platinumbevattende chemotherapie een minder gunstige respons hebben op PARP-remmers. Ook in deze studie lijkt dat enigszins het geval, al leveren de data daar geen hard bewijs voor.
Mijn conclusie is dat PARP-remming zeker een plaats verdient bij borstkankerpatiënten met een BRCA1/2-mutatie, maar bij voorkeur wanneer ze nog geen platinumbevattende chemotherapie hebben gehad in de gemetastaseerde setting. Platinumbevattende chemotherapie en PARP-remmers werken immers via hetzelfde mechanisme, dus resistentie tegen platinum doet veronderstellen dat ook PARP-remming minder effectief is, iets dat we in de praktijk toch ook wel lijken te zien.
Oncologie Up-to-date 2018 vol 9 nummer 1
DEEL DIT ARTIKEL:
