Op 4 december jl. vierde het DUOS Jaarsymposium zijn tweede lustrum. Vanwege de COVID-19-pandemie konden slechts dertig deelnemers live aanwezig zijn in Utrecht. Vele anderen volgden de presentaties via de livestream. Ook de meeste sprekers waren virtueel aanwezig, waaronder twee uit het buitenland: prof. dr. Mats Börjesson (Göteborg, Zweden) en prof. dr. Alberto Briganti (Milaan, Italië).
Na een kort welkomstwoord van DUOS-voorzitter internist-oncoloog prof. dr. Ronald de Wit (Erasmus MC Kanker Instituut, Rotterdam) bijt radiotherapeut-oncoloog dr. Linda Kerkmeijer (Radboudumc, Nijmegen en UMC Utrecht) het spits af met haar voordracht over de FLAME-studie.
Deze gerandomiseerde fase 3-studie onderzoekt in hoeverre het toedienen van een focale radiotherapie ‘boost’ op de intraprostatische laesies leidt tot een betere biochemische ziektevrije overleving zonder toename van toxiciteit.1 Hiertoe zijn 571 patiënten met intermediair- en hoog-risico (84%) prostaatcarcinoom 1:1 gerandomiseerd naar standaardradiotherapie of radiotherapie met een focale boost. Dat betekent een dosis van 77 Gy in 35 fracties op de hele prostaat die bij de patiënten in de boostarm werd aangevuld met een isotoxische dosis van maximaal 95 Gy op de intraprostatische laesie(s). De primaire uitkomstmaat van de studie is de biochemische ziektevrije overleving na vijf jaar, secundaire uitkomstmaten zijn onder andere de toxiciteit van de behandeling, kwaliteit van leven, afstandsmetastasevrije overleving, ziektevrije overleving en algehele overleving.
“Na vijf jaar was het percentage patiënten met biochemisch ziektevrije overleving 85% na standaardradiotherapie tegenover 92% na radiotherapie met focale boost; een significant verschil”, vertelt Kerkmeijer. Ook de ziektevrije overleving - op basis van zowel PSA als beeldvorming - is na vijf jaar significant beter bij het geven van een boost. De toxiciteit na vijf jaar is vergelijkbaar tussen beide armen, evenals de kwaliteit van leven. De FLAME-studie toont aan dat het geven van een focale boost op de intraprostatische laesies de biochemische ziektevrije overleving verbetert bij mannen met intermediair- of hoog-risicoprostaatcarcinoom zonder extra toxiciteit en/of een afname van de kwaliteit van leven, vat Kerkmeijer de uitkomsten samen. Inmiddels is er vervolgonderzoek gestart, waarbij de focale boost wordt gecombineerd met een gehypofractioneerd bestralingsschema in 5 fracties (fase 2-hypo-FLAME- en -hypo-FLAME 2.0-studie).2
Lichaamsbeweging en kanker
De reden dat het 10e DUOS Jaarsymposium zich voor het grootste deel online afspeelt - de COVID-19-pandemie - geeft internist-cardioloog prof. dr. Mats Börjesson (Universiteit Gotenborg, Zweden) een mooie entréé voor zijn verhaal over het belang van voldoende lichamelijke activiteit. “We weten nu allemaal dat met name de mensen die weinig bewegen en daardoor onder andere overgewicht hebben, het grootste risico lopen op een ernstig beloop van een infectie met SARS-CoV-2.”
Onze manier van leven is voor minstens 50% verantwoordelijk voor onze gezondheidstoestand, tegenover zo’n 20% invloed van onze genetische opmaak, 20% van allerlei omgevingsfactoren en 10% toegang tot medische zorg, vertelt Börjesson. De positieve effecten van regelmatige lichaamsbeweging zijn legio: van een verbeterde hartfunctie tot minder kans op type 2-diabetes, osteoporose, artrose, depressie, enzovoort. Effecten die met hun wetenschappelijke onderbouwing (inclusief werkingsmechanisme, ‘dosis’, bijwerkingen en contra-indicaties) beschreven staan in het Zweedse FYSS-boek (Engelstalige versie: www.fyss.se).
De wereldwijd aanbevolen minimale ‘dosis’ lichamelijke activiteit voor volwassenen is 150 minuten per week matig-intensieve activiteit of 75 minuten per week intensieve beweging, bij voorkeur verdeeld over vijf sessies per week. Om een betrouwbare indruk te krijgen van iemands lichamelijke activiteit, is het gebruik van een bewegingsmeter de beste methode, stelt Börjesson.3 “In een studie hiermee onder een kleine 1.000 mensen zagen we dat de meeste mensen negen tot tien uur per dag zittend doorbrengen en vijf tot zes uur laag-inspannend actief zijn. Slechts één op de drie voldoet aan de aanbevolen minimale bewegingsdosis.4 Waarbij overigens veel uren zittend doorbrengen vooral bij niet-actieve mensen de kans op vroegtijdig overlijden vergroot.”5
Inmiddels zijn ook veel positieve effecten van lichaamsbeweging op kanker bekend: minder kans op een aantal vormen van kanker, een beter herstel na een operatie wegens kanker, minder vermoeidheid en een betere kwaliteit van leven. Deze effecten hangen samen met de gunstige invloed van bewegen op het immuunsysteem, hormoonspiegels, vasculaire effecten en het lichaamsgewicht.6 “Het is daarom zinvol een oncologische patiënt zowel voorafgaand aan een behandeling als daarna meer te laten bewegen, indien mogelijk. Daarbij moet de activiteit zo veel mogelijk op maat zijn en aanvankelijk onder begeleiding plaatsvinden.”
Inzoomend op prostaatcarcinoom laat Börjesson zien dat patiënten die lichamelijk actiever zijn gemiddeld beter overleven dan patiënten die weinig lichamelijk actief zijn.7 Daarnaast gaat lichamelijke activiteit de bijwerkingen van ADT tegen (gewichtstoename, spierzwakte, metabole en cardiovasculaire verstoringen, afname botdichtheid).8 “Je zou geen ADT moeten voorschrijven zonder de patiënt ook aan te sporen meer te bewegen.” Veel richtlijnen bevelen nu lichamelijke activiteit bij oncologische patiënten aan. In de praktijk komt hiervan echter weinig terecht. “Zowel door gebrek aan motivatie bij de patiënt als bij de zorgverleners”, zegt Börjesson.9 Een oplossing voor dit probleem kan het invoeren van physical activity on prescription zijn.10
Beweegzorg bij prostaatkanker
Hiermee maakt Börjesson een bruggetje naar de voordracht van klinisch epidemioloog dr. Martijn Stuiver (Antoni van Leeuwenhoek/Hogeschool van Amsterdam). Hij stelt dat artsen en verpleegkundigen een primaire rol hebben in het aankaarten van het belang van meer bewegen bij de patiënt bij wie kanker is geconstateerd. “Als zij het onderwerp aankaarten, heeft dit de meeste impact op de patiënt. Gebruik hierbij het principe van ask, advise, and refer.11 Ofwel: vraag de patiënt naar zijn of haar beweegpatroon, adviseer meer te gaan bewegen als de patiënt te weinig beweegt en verwijs de patiënt naar mogelijkheden om meer te gaan bewegen. Hoe dat laatste er precies uitziet, zal afhangen van de specifieke omstandigheden. Als de patiënt niet zelfstandig veilig kan bewegen, is verwijzing naar bijvoorbeeld revalidatie of een fysiotherapeut nodig.”
Specifiek voor mannen met prostaatcarcinoom is op initiatief van Astellas het NEXT-programma ontwikkeld. Dit is in Scandinavische landen inmiddels geïmplementeerd; in Nederland lopen er pilots. “Het programma is bedoeld om mannen met prostaatkanker te ondersteunen zelfstandig te bewegen volgens de algemene richtlijnen. Het programma bevat voorlichtingsmateriaal, trainingsschema’s en adviezen wanneer het nodig is bij zorgprofessionals aan de bel te trekken. We werken vanuit de Hogeschool van Amsterdam en het Antoni van Leeuwenhoek nu aan een doorontwikkeling van het programma, waardoor meer advies op maat mogelijk wordt.
Een enquête onder 171 mannen met prostaatcarcinoom die in dit kader is uitgevoerd, wijst uit dat zij positief staan tegenover deelname aan een beweegprogramma. De meerderheid geeft aan nooit geadviseerd te zijn over meer bewegen in de context van hun behandeling, maar wel behoefte te hebben aan ondersteuning. In dit kader wijst Stuiver op OncoNet, een netwerk van zo’n 500 fysiotherapeuten die geschoold zijn in het verlenen van beweegzorg aan mensen met kanker. “Frustrerend is wel dat de vergoeding van deze beweegzorg nog steeds niet geregeld is.”
Salvage lymfeklierdissectie bij prostaatcarcinoom
Hoe zinvol is een salvage lymfeklierdissectie (sLND) bij mannen met prostaatcarcinoom die een recidief krijgen in een lymfeklier? In zijn voordracht zette Alberto Briganti de kennis hierover op een rijtje. Vooralsnog stellen diverse internationale richtlijnen dat deze aanpak wegens gebrek aan bewijs als experimenteel gezien moet worden. De meeste studies zijn retrospectief en vaak is de sLND uitgevoerd in combinatie met een systemische behandeling. “Bovendien is er het probleem van de beeldvorming. Zelfs met PSMA-scans is er sprake van een onderschatting van de nodal burden.”12 Retrospectieve studies laten zien dat het uitvoeren van een sLND leidt tot goede perioperatieve en kortetermijnuitkomsten.13,14
Briganti presenteert in zijn voordracht de uitkomsten op de lange termijn (87 maanden mediane follow-up) van 189 patiënten bij wie na stijging van de PSA-waarde een sLND is uitgevoerd.15 Bij de meeste patiënten was het lymfeklierrecidief vastgesteld met behulp van 11C-choline-PET/CT, 60% van de patiënten kreeg ADT na de prostatectomie. “Tien jaar na de sLND was 11% van de patiënten vrij van een biochemisch recidief, 31% was vrij van een klinisch recidief op basis van een PET/CT-scan en 34% was overleden als gevolg van prostaatcarcinoom. Een multivariate analyse toonde daarbij aan dat met name patiënten bij wie binnen zes maanden na de sLND gestart werd met ADT de kans op overleving het grootste was.” Op grond van de resultaten concludeert Briganti dat sLND bij de meeste mannen met een lymfeklierrecidief op de lange duur niet voldoende is. Alleen in combinatie met andere vormen van behandeling, zoals ADT, is er mogelijk kans op langdurig overleven. Toekomstige studies zullen het effect moeten aantonen van een combinatie van sLND plus systemische therapie.
CTC’s bij blaascarcinoom
Als een van de weinigen presenteert internist-oncoloog in opleiding dr. Nick Beije (Erasmus MC, Rotterdam) zijn voordracht live in Utrecht. Hij bespreekt de uitkomsten van de CirGuidance-studie. Deze studie onderzoekt de waarde van circulerende tumorcellen (CTC’s) bij de keuze van wel of niet geven van neoadjuvante chemotherapie bij spierinvasief blaascarcinoom.
“Neoadjuvante chemotherapie wordt bij spierinvasief blaascarcinoom in de praktijk niet frequent ingezet. Redenen hiervoor zijn de kenmerken van de patiënten - hoge leeftijd, veel comorbiditeit -, vrees voor uitstel van de chirurgie en de bescheiden winst die de neoadjuvante behandeling oplevert”, schetst Beije de situatie. “Er is dus behoefte aan biomarkers die kunnen aangeven welke patiënten het meeste kunnen profiteren van neoadjuvante chemotherapie.” CTC’s zouden een patiëntvriendelijke marker kunnen zijn. De aanwezigheid van CTC’s voorafgaand aan de cystectomie is immers een goede voorspeller voor een slechte recidiefvrije en algehele overleving.16
Beije: “Op grond daarvan is de hypothese van de CirGuidance-studie dat bij patiënten zonder CTC’s neoadjuvante chemotherapie geen aanvullende waarde zal hebben.” In deze prospectieve DUOS-studie is bij 273 patiënten met spierinvasief blaascarcinoom (cT2-T4a, N0-1, M0) een CTC-meting uitgevoerd. Van hen waren er 203 CTC-negatief en 70 CTC-positief, waarbij de CTC-positieve patiënten gemiddeld iets ouder zijn en vaker een T4a-tumor hadden dan de CTC-negatieve patiënten.
“Het advies geen neoadjuvante therapie te geven werd bij 192 van de 203 CTC-negatieve patiënten opgevolgd. Het advies wel neoadjuvante chemotherapie te geven werd bij slechts 22 van de zeventig CTC-positieve patiënten opgevolgd” De algehele overleving bedroeg na twee jaar 69,5% bij de CTC-negatieve patiënten tegenover 58,2% bij de CTC-positieve patiënten, hetgeen statistisch niet significant verschillend is, laat Beije zien. “Daarbij valt op te merken dat er sprake was van relatief veel niet-kankergerelateerde sterfte.” Wel waren de kankerspecifieke mortaliteit en cumulatieve recidiefincidentie significant hoger bij de CTC-positieve patiënten. De CTC-positieve patiënten die wel neoadjuvante chemotherapie hadden gekregen vertoonden een betere algehele overleving dan de CTC-positieve patiënten die geen neoadjuvante therapie hadden gekregen. “Hierbij moet opgemerkt worden dat de CTC-positieve patiënten die geen neoadjuvante therapie kregen gemiddeld bijna vier jaar ouder waren dan de CTC-positieve patiënten die wel neoadjuvante therapie kregen”, nuanceert Beije het effect van de neoadjuvante chemotherapie.
Op grond van deze uitkomsten concludeert Beije dat CTC’s prognostisch zijn voor de kankerspecifieke en recidiefvrije overleving en dat bij de CTC-negatieve patiënten de toegevoegde waarde van neoadjuvante therapie - op basis van uitkomsten uit eerdere meta-analyses - waarschijnlijk minder is dan 5%. Mogelijk is er wel een overlevingsvoordeel met neoadjuvante chemotherapie bij CTC-positieve patiënten. Nader onderzoek moet uitwijzen of er nog aanvullende biomarkers zijn die voorspellen welke CTC-negatieve patiënten het hoogste risico op een recidief hebben en dus baat kunnen hebben bij neoadjuvante therapie.
Werkgroepen
De afsluitende voordrachten van het symposium zijn voor de leiders van de DUOS-werkgroepen Gemetastaseerd prostaatkanker en Spierinvasief blaaskanker, respectievelijk internist-oncoloog dr. Niven Mehra (Radboudumc, Nijmegen) en internist-oncoloog dr. Michiel van der Heijden (Antoni van Leeuwenhoek, Amsterdam). Na een overzicht en uitleg van de lopende, inmiddels gesloten en nog te starten DUOS-studies en DUOS-farmastudies, gaat Mehra in op de - reeds veel besproken - uitkomsten van de PROfound-studie die in Europa hebben geleid tot goedkeuring van olaparib als behandeling bij BRCA-gemuteerd, gemetastaseerd prostaatcarcinoom bij progressie op een new hormonal agent.17,18 “De belangrijkste vraag is nu hoe we het testen op BRCA-mutaties gaan aanpakken. Het lijkt er vooralsnog op dat deze test goed gedaan kan worden op materiaal van de primaire tumor. Voor andere homologe-recombinatiegenen lijkt er meer verschil tussen primaire tumoren en gemetastaseerd, castratieresistent prostaatcarcinoom (mCRPC). Andere aandachtspunten zijn het nog ontbreken van de moleculaire diagnostiek in de DBC Prostaatkanker, van criteria voor het materiaal en van gestandaardiseerde tests.” In de discussie wijst Mehra op diverse regionale initiatieven die het mogelijk moeten gaan maken moleculaire diagnostiek uit te voeren bij mannen met mCRPC.
Van der Heijden, eveneens ter plaatse, vermengt de mededelingen uit de werkgroep met een overzicht van de stand van zaken ten aanzien van de systemische behandeling van gemetastaseerd urotheelcarcinoom. Waar de komst van de checkpointremmers verbetering heeft gebracht in de uitkomsten van de tweedelijnsbehandeling, is de meerwaarde ervan in de eerste lijn matig tot onduidelijk, laat hij zien.19,20,21,22 “Wel is er significante meerwaarde gezien van een onderhoudsbehandeling met avelumab na een respons op chemotherapie. Waarschijnlijk selecteer je met de chemotherapie de patiënten die de grootste kans hebben te responderen op de aanvullende immunotherapie.”23 Het onderzoek spitst zich nu toe op het vinden van een ideale combinatie van therapieën, onder andere in de Nederlandse ICRA-studie. Daarnaast verschuift de immunotherapie (maar ook chemotherapie) naar de adjuvante en neoadjuvante setting, zoals in de Nederlandse NABUCCO-studie.24
Referenties
1. Kerkmeijer LG, et al. J Clin Oncol 2021 (in press).
2. Draulans C, et al. Radiother Oncol 2020;147:92-8.
3. Arvidsson D, et al. J Int Med 2019;286:137-53.
4. Ekblom-Bak E, et al. PLoS One 2015;10:e0126336.
5. Katzmarzyk PT, et al. Med Sci Sports Exerc 2009;41:998-1005.
6. Hong BS, et al. Phys Act Nutr 2020;24:25-31.
7. Friedenreich CM, et al. Eur Urol 2016;70:576-85.
8. Østergren PB, et al. Nat Rev Urol 2016;13:353-64.
9. Ek A, et al. Health Soc Care Community 2020 Jul 16.
10. Onerup A, et al. Eur J Surg Oncol 2019;45:2045-51.
11. Schmitz KH, et al. CA Cancer J Clin 2019;69:468-84.
12. Fossati N, et al. J Urol 2020;204:296-302.
13. Fossati N, et al. Eur Urol 2019;75:176-83.
14. Ploussard G, Eur Urol 2019;76:493-504.
15. Bravi CA, et al. Eur Urol 2020;78:661-9.
16. De Kruijff IE, et al. Eur Urol Oncol 2020;S2588-9311(20)30010-9.
17. De Bono J, et al. N Engl J Med 2020;382:2091-102.
18. Hussain M, et al. N Engl J Med 2020;383:2345-57.
19. Powles T, et al. Lancet 2018;391:748-57.
20. Bellmunt J, et al. N Engl J Med 2017;376:1015-26.
21. Galsky MD, et al. Lancet 2020;395:1547-57.
22. Alva A, et al. ESMO 2020;abstr LBA23.
23. Powles T, et al. N Engl J Med 2020;383:1218-30.
24. Van Dijk N, et al. Nat Med 2020;26:1839-44.
Dr. Marten Dooper, wetenschapsjournalist
Oncologie Up-to-date 2021 vol 12 nummer 1
DEEL DIT ARTIKEL:
