Bij operatieve verwijdering van een stadium II-darmtumor is de kans op genezing 80%. Bij de overige patiënten komt de kanker terug. Het onderzoeksteam van prof. dr. Jan Paul Medema van het Academisch Medisch Centrum in Amsterdam, ontwikkelt een methode om patiënten met een verhoogd recidiefrisico te identificeren. Zijn deze patiënten bekend, dan kan een aangepaste behandeling wellicht de kans op genezing vergroten.
Medema’s team ontdekte dat er drie subtypen darmkanker bestaan; één daarvan geeft een verhoogde kans op terugkeer na operatieve verwijdering.1 Twee subtypen waren al eerder geïdentificeerd, waarbij subtype 1 chromosomaal instabiele tumoren omvatte en subgroep 2 microsatelliet instabiele tumoren. Het derde subtype kon niet op basis van karakteristieke mutaties worden herkend. “Wij hebben hiervoor naar tumoreigenschappen gekeken door 30.000 genen op RNA-expressie te screenen. Op basis van de expressiepatronen vonden we het derde subtype”, vertelt Medema. “De derde subgroep onderscheidt zich van de andere twee door onder andere de expressie van genen die geassocieerd zijn met een mesenchymaal fenotype, wat al jaren in verband wordt gebracht met agressief tumorgedrag.”
Na definitie van de subgroepen legden de onderzoekers deze naast de klinische gegevens om te kijken of de subgroepen iets betekenden voor de patiënt. “Daaruit bleek dat patiënten met tumoren uit subgroep 1 of 2 vrijwel allemaal waren genezen, terwijl bijna alle patiënten met terugkerende kanker tumoren uit subgroep 3 hadden.”
Ziekteverloop
Vorig jaar startte een door Alpe d’HuZes en KWF Kankerbestrijding gefinancierd onderzoek, waarvan Medema projectleider is. Daarin onderzoekt een consortium bestaande uit het AMC, Radboudumc, UMC Utrecht, VU medisch centrum, Erasmus MC, LUMC en het Deventer Ziekenhuis of de subgroepen het ziekteverloop van een patiënt inderdaad voorspellen. Medema heeft daar weinig twijfels over. “Met een internationaal consortium hebben we inmiddels al bij meer dan 4.000 patiënten de tumoren onderzocht en voor een deel ook de klinische follow-up bekeken. Elke keer weer blijkt dat de derde subgroep een slechte prognose heeft. Dat is recent ook op de ASCO gepresenteerd. Ik ben er dus van overtuigd dat deze subgroep bestaat.”
Ontwikkeling
De bevinding is vooral van belang voor tumoren in stadium II (tumor groeit door de darmwand, maar verspreidt zich nog niet), omdat het in dat stadium nog onduidelijk is welke patiënten een verhoogde kans op een ernstig verloop hebben. Momenteel krijgen stadium II-patiënten in de kliniek het predicaat risicogroep op basis van historisch bepaalde klinische parameters, zoals tumorgrootte, differentiatie van de tumor en darmobstructie door de tumor. Zij krijgen dan na de operatie chemotherapie aangeboden. “Die parameters staan momenteel ter discussie. We weten eigenlijk niet of het om de juiste patiënten gaat”, merkt Medema op. “In Amerika worden op basis van die parameters steeds meer mensen als risicopatiënt aangewezen. Als dat zo doorgaat, krijgen straks alle stadium II-patiënten standaard chemotherapie aangeboden, terwijl dat voor 80% niet nodig is. Zo’n kuur is enorm belastend voor de patiënt en kost de maatschappij veel geld. Het zou een fantastische vooruitgang zijn als we goed kunnen voorspellen welke patiënten we nu echt extra moeten behandelen.”
De huidige manier om aan te tonen of een patiënt in de risicogroep voor tumorrecidief valt, is echter niet geschikt voor structurele screening. Medema: “Die methode is te kostbaar en te arbeidsintensief. Het RNA uit de verwijderde tumor isoleren en analyseren, dient in een gecertificeerd laboratorium te gebeuren. Het liefst binnen twee weken, want je wilt bepaalde patiënten chemotherapie aanbieden. Dat is logistiek ingewikkeld. Zelfs voor een kleinere genenset.”
De onderzoekers zoeken daarom naar andere methoden om subgroep 3-tumoren aan te tonen. “Binnen het onderzoek hebben we daar drie poten voor. Bij RNA-expressie verwacht je ook eiwitexpressie. Daar kun je een immunohistochemische kleuring voor ontwikkelen. We zoeken dus naar unieke eiwitten die bij dit subtype tot expressie komen. Daarnaast zoeken we naar een RNA-set die met een simpele PCR is aan te tonen. Dan heb je nog de pathologische aspecten, waarbij je bijvoorbeeld morfologisch naar infiltratie van immuuncellen kijkt.”
Als de inspanningen van de onderzoekers een goede test voor het onderscheiden van hoogrisicopatiënten oplevert, dan kan dat mogelijk gekoppeld worden aan het in januari van dit jaar gestarte bevolkingsonderzoek darmkanker. “Uit het bevolkingsonderzoek komen veel patiënten met stadium I- en II-tumoren naar voren”, vertelt Medema. “Naar verwachting worden dat er nog meer. Een test om hoogrisicopatiënten te kunnen detecteren, is dan gewoon noodzakelijk, want anders wordt het een enorme belasting voor de gezondheidszorg.”
Behandeling
Ook al zijn de hoogrisicopatiënten in de toekomst beter te identificeren, dan lijkt er nog een probleem te zijn. Medema: “We geven nu een standaard chemotherapie na de operatie, maar we weten eigenlijk niet of het bij deze patiënten wel werkt.” Daarom volgt Medema nog een ander spoor. “Naast bepaalde genexpressieprofielen zien we in de tumoren van patiënten met terugkerende kanker CpG-methylering van Wnt-targetgenen, waardoor de genen ‘uit’ staan.2 We hebben nog niet een goed idee wat dat betekent en ook niet of we dat in grotere groepen kunnen aantonen. Vooralsnog staat het los van de expressiepatronen, maar we proberen het principe wel te gebruiken om een test voor die Wnt-targetgenen op te zetten voor identificatie van hoogrisicopatiënten.”
Medema ziet echter ook een andere mogelijke toepassing voor dit fenomeen. “Indien we de methylering kunnen omdraaien met een demethylatiemiddel, zoals decitabine, kunnen we proberen de genen weer ‘aan’ te zetten. Om de effecten daarvan te bestuderen, geven we patiënten twee weken voor de operatie decitabine en kijken dan na de operatie naar de methyleringstatus van het DNA in de tumoren en naar eventuele veranderingen in tumorbiologie, zoals apoptose of celproliferatie. Deze proefopzet geeft ons de mogelijkheid om snel te analyseren of de demethylatie de gewenste effecten sorteert.”
Nationale registratie
Voor al het onderzoek is veel patiëntenmateriaal nodig. De onderzoekspoot is dan ook gekoppeld aan een tweede aspect van het Alpe d’HuZes/KWF-project: de Biobank. “Dat is een enorme uitdaging. We zetten dat in eerste instantie op met de centra van het consortium. De bedoeling is dat we uiteindelijk met alle bij darmkanker betrokken organisaties, zoals IKNL en de specialisten- en auditorganisaties tot een groot landelijke systeem komen, zodat er een verzameling tumormateriaal van alle darmkankerpatiënten in Nederland is, inclusief klinische gegevens en ziekteverloop. Als het werkt zal dit een enorme impuls geven aan zowel het onderzoek als aan de behandeling van darmkanker.”
Referenties
1. De Sousa E Melo F, et al. Nat Med 2013;19:614-8.
2. De Sousa E Melo F, et al. Cell Stem Cell 2011;9:476-85.
Dr. M. van Oosten, wetenschapsjournalist
Oncologie Up-to-date 2014 vol 5 nummer 5
DEEL DIT ARTIKEL:
