Uitgebreide chirurgie geldt al lange tijd als onmisbaar voor een goede overleving bij rectumcarcinoom. Keerzijde van de medaille is echter de ernstige aanslag die deze behandeling pleegt op de kwaliteit van leven van de patiënt. Dit heeft geleid tot een zoektocht naar orgaansparende behandelingen bij rectumcarcinoom. De drie oncologisch chirurgen prof. dr. Geerard Beets (Antoni van Leeuwenhoek, Amsterdam), prof. dr. Hans de Wilt (Radboudumc, Nijmegen) en dr. Jurriaan Tuynman (VUmc, Amsterdam) vertellen over drie studies op dat gebied.
Van oncologisch chirurgen verwacht je dat ze iedere morgen vol enthousiasme hun OK binnenstappen om met hun scalpels tumoren te lijf te gaan. “Radicale chirurgie is koning van de lokale controle”, stelde Geerard Beets afgelopen najaar nog in zijn voordracht tijdens het SONCOS-themasymposium. Dat was wel een opmerking met een knipoog, want net als zijn collega’s Hans de Wilt en Jurriaan Tuynman spant Beets zich momenteel vooral in om bij patiënten met rectumcarcinoom het scalpel zo min mogelijk te hanteren. Alle drie zijn ze kartrekker van een wetenschappelijke studie die als doel hebben rectumcarcinoom zo orgaansparend mogelijk te behandelen. Het betreft respectievelijk de studies TESAR (Tuynman), STAR-TREC (De Wilt) en Wait & See (Beets). De studies komen alle drie voort uit het feit dat de huidige behandeling voor rectumcarcinoom weliswaar (zeer) goede resultaten oplevert, maar ook grote, blijvend nadelige effecten voor de patiënt met zich meebrengt.
Tuynman: “De standaardbehandeling bij rectumcarcinoom is een grote operatie waarbij het rectum wordt verwijderd. Een dergelijke totale mesorectale excisie (TME) maakt in veel gevallen de aanleg van een permanent stoma noodzakelijk en leidt in veel gevallen ook tot incontinentie en/of seksuele disfuncties. TME is destijds ontwikkeld om de overleving te verbeteren van de gevorderde stadia van rectumcarcinoom. De vraag is echter of dit ook de beste aanpak is voor de vroegere stadia van rectumcarcinoom. Is het wellicht mogelijk deze stadia minder ingrijpend – lees: meer orgaansparend – te behandelen met gelijkwaardige oncologische uitkomsten? Het antwoord op die vraag is nu extra belangrijk, aangezien het percentage patiënten met een vroeg-stadiumrectumcarcinoom de komende tijd onder invloed van het bevolkingsonderzoek darmkanker hoogstwaarschijnlijk zal gaan toenemen.”
TESAR
De drie studies richten zich daarbij elk op een andere patiëntencategorie. TESAR onderzoekt in hoeverre de uitgebreide TME-procedure kan worden vermeden bij patiënten die een lokale excisie hebben ondergaan vanwege een vroeg rectumcarcinoom, een pT1-2. Tuynman: “Door het bevolkingsonderzoek voor darmkanker zien we steeds vaker carcinomen in een vroeg stadium. De uitkomsten van TESAR kunnen een belangrijke aanwinst zijn voor deze patiënten. Al sinds enkele decennia verwijdert de mdl-arts of chirurg kleine laesies in het rectum lokaal met als doel het rectum te sparen. Echter met wisselend succes, want bij 5 tot 20% van de patiënten trad na de lokale excisie toch een lokaal recidief op. Inmiddels weten we meer over de histologische tumoreigenschappen die bijdragen aan het risico dat er een lokaal recidief op zal treden, zoals een slechte differentiatie, diepe infiltratie in de mucosa en ingroei in de bloed- of lymfevaten. Van patiënten met een goed gedifferentieerde pT1-tumor kleiner dan 3 cm en geen ingroei in bloed- of lymfevaten weten we inmiddels dat de kans op een recidief na lokale excisie zeer klein is. Deze patiënten kan met een gerust hart een TME onthouden worden. Van patiënten met een hoog risico op een lokaal recidief, dat wil zeggen patiënten met een pT1-tumor groter dan 5 cm, een pT2-tumor groter dan 3 cm en/of een slechte differentiatie en/of ingroei in de bloed- of lymfevaten, weten we dat een TME echt nodig is om een recidief te voorkomen.
De vraag is echter wat de beste behandeling is voor de groep daartussenin: de patiënten met een medium risico. Dit zijn patiënten met een goed tot matig gedifferentieerde pT2-tumor kleiner dan 3 cm of een slecht gedifferentieerde pT1-tumor tot 3 cm. In TESAR gaan we deze patiënten randomiseren naar twee behandelopties: één deel van deze patiënten krijgt de standaard uitgebreide TME, het andere deel krijgt adjuvante chemoradiatie in plaats van de TME. Patiënten die geen aanvullende behandeling wensen, bieden we deelname aan de registratiearm van de studie aan. Zij worden gevolgd en krijgen een aanvullende behandeling aangeboden zodra een recidief optreedt. We volgen de patiënten die wel kiezen voor een aanvullende behandeling tot vijf jaar na de behandeling waarbij we kijken naar het optreden van lokale recidieven, naar ziektevrije en algehele overleving, maar ook naar kwaliteit van leven, algeheel functioneren, noodzaak tot een stoma, en totale kosten van de behandeling.
Als TESAR een positief resultaat oplevert, dat wil zeggen bij weglaten van TME een gelijkwaardige oncologische uitkomst bij een betere kwaliteit van leven, dan betekent dit dat meer patiënten met een vroeg-stadiumrectumcarcinoom in aanmerking kunnen komen voor een orgaansparende behandeling.”
STAR-TREC
Ook de STAR-TREC-studie heeft als doel na te gaan of het mogelijk is de ingrijpende TME te vervangen door behandelingen die oncologisch gelijkwaardig zijn, maar gepaard gaan met een betere kwaliteit van leven voor de patiënt, legt De Wilt uit. “Anders dan de TESAR-studie richt STAR-TREC zich op patiënten die volgens de huidige richtlijnen in principe een radicale TME nodig hebben. We gebruiken MRI om de patiënten te stadiëren en richten ons vervolgens op de patiënten met cT1-T3bN0M0-tumoren kleiner dan 4 cm. Momenteel komen deze patiënten allemaal in aanmerking voor TME. In STAR-TREC gaan we onderzoeken of twee orgaansparende behandelingen bij deze patiënten een goed alternatief kunnen zijn voor TME. STAR-TREC borduurt voort op twee eerdere studies: CARTS, dat het effect onderzocht van chemoradiatie gevolgd door minimaal-invasieve lokale chirurgie bij vroege stadia van rectumcarcinoom; en TREC, dat het effect onderzocht van radiotherapie gevolgd door minimaal-invasieve lokale chirurgie bij vroege stadia van rectumcarcinoom. In STAR-TREC combineren we deze behandelopties. We randomiseren de patiënten daarvoor naar drie behandelingen: de standaardbehandeling (TME), chemoradiatie, en radiotherapie. De patiënten die chemoradiatie of radiotherapie krijgen, hoeven dus in principe geen TME te ondergaan, tenzij het effect van de chemoradiatie of radiotherapie niet voldoende groot is. Dat laatste is als volgt gedefinieerd: patiënten bij wie elf tot dertien weken na de start van de orgaansparende therapie geen of een slechte respons is opgetreden, komen alsnog in aanmerking voor TME. Patiënten bij wie na zestien tot twintig weken na de start van de orgaansparende therapie een klinische, maar incomplete respons is opgetreden en bij wie er aanwijzingen zijn op resterend tumorweefsel, krijgen een lokale, minimaal-invasieve chirurgische behandeling aangeboden. Is de tumor echter volledig verdwenen, dan kan de chirurgische behandeling achterwege blijven. Deze patiënten worden dan vervolgd met MRI en regelmatige endoscopie om te controleren of de tumor wegblijft.”
STAR-TREC is een fase 2-studie die als eerste doel heeft na te gaan of deze studieaanpak uitvoerbaar is met het oog op een fase 3-studie. De Wilt: ”Daarbij kijken we onder andere naar de snelheid waarmee we patiënten kunnen includeren en naar de bereidwilligheid van patiënten om zich te laten randomiseren. We hebben al gemerkt dat patiënten een sterke voorkeur kunnen hebben voor een van de orgaansparende opties of juist voor de uitgebreide operatie. Ook gebruiken we deze studie om na te gaan wat we in de fase 3-studie als beste uitkomstmaten kunnen gaan meenemen. Overigens loopt de fase 2-studie naadloos over in de fase 3-studie als alles haalbaar blijkt.”
Wait & See
En ten slotte is er de Wait & See-studie. Die verschilt om te beginnen van TESAR en STAR-TREC doordat de studie zich niet richt op patiënten met vroege stadia van rectumcarcinoom, maar op patiënten met lokaal gevorderd rectumcarcinoom. “Bij deze patiënten is het gebruikelijk voorafgaand aan de TME een behandeling met chemoradiatie uit te voeren”, legt Beets uit. “We weten echter al meer dan tien jaar dat bij een deel van de patiënten, zo’n 15 tot 20%, na de chemoradiatie geen tumorweefsel meer aantoonbaar is. De vraag is dan hoe zinvol de aansluitende TME nog is. Wat je wel zeker weet is dat als gevolg van de TME de patiënt zal inboeten wat betreft kwaliteit van leven. In het Wait & See-project bieden we daarom patiënten bij wie na de chemoradiatie op de MRI geen tumor meer te zien is, de keuze: toch een TME uitvoeren of niet opereren, maar goed in de gaten houden of de tumor echt weg is en blijft. Dat laatste betekent dat de patiënt regelmatig op controle komt waarbij het rectum met MRI en endoscopie op de aanwezigheid van tumor wordt gecontroleerd. Je houdt op die manier de chirurgie als het ware achter de hand voor het geval het later toch misgaat.”
In 2016 publiceerde Beets de resultaten van de eerste 100 patiënten bij wie na de chemoradiatie watch & see was toegepast: na 41 maanden was bij vijftien patiënten opnieuw tumorgroei vastgesteld die in alle gevallen met behulp van lokale chirurgie succesvol kon worden verwijderd. Ondertussen is de ervaring uitgebreid tot meer dan 300 patiënten, en worden de initiële goede resultaten bevestigd. In 2017 is een nationale implementatie- en registratiestudie gestart om deze behandeloptie op een zo veilig mogelijk manier in een uniform protocol aan te bieden aan alle patiënten die daarvoor in aanmerking komen.
Alle drie besproken orgaansparende studies worden gesponsord door KWF Kankerbestrijding. Sinds eind 2017 zijn alle drie de studies in verschillende ziekenhuizen in Nederland geopend om patiënten te includeren en randomiseren.
Voor meer informatie:
www.tesartrial.nl/
http://dccg.nl/trial/star-trec
www.kwf.nl/onderzoek/welk-onderzoek-krijgt-geld/Pages/Onderzoeker-van-de-week-Geerard-Beets.aspx
Dr. Marten Dooper, wetenschapsjournalist
Oncologie Up-to-date 2018 vol 9 nummer 1
DEEL DIT ARTIKEL:
