Met biomarkers borstkanker al zeer vroeg opsporen bij hoog-risicopatiënten klinkt als een droomscenario. Toch lijkt dit werkelijkheid te gaan worden. In de TESTBREAST-studie zijn bij vrouwen met een erfelijk of familiair verhoogd risico op borstkanker zes eiwitten gevonden waarvan de spiegel verandert kort voor het ontstaan van borstkanker. Het pad naar een klinisch inzetbare diagnostische test is lang, want validatie van deze bevindingen met grotere patiëntenaantallen is nog nodig, stelt dr. Wilma Mesker, associate professor Heelkunde aan het Leids Universitair Medisch Centrum te Leiden.
Vrouwen met genetische mutaties die een verhoogd risico op borstkanker geven - BRCA1, BRCA2, PALB2, ATM en CHEK2 - of met een verhoogd familiair risico, ondergaan al vanaf jonge leeftijd screening met elk half jaar mammografie of MRI. Hoewel dit vaak helpt om borstkanker al in een vroeg stadium op te sporen en te behandelen, vormt de vroege start van de screening en het hoge aantal screeningsmomenten een aanzienlijke belasting voor deze vrouwen. Bovendien kan borstkanker ook ontstaan in de intervallen tussen de geplande screeningsmomenten, zodat in de tijd tot de volgende screening de tumor onopgemerkt kan groeien. De komst van een eenvoudige bloedtest op basis van biomarkers zou een welkome aanvulling zijn op de huidige belastende screeningsmethoden, zo stellen de auteurs van een publicatie over de ‘Trial Early Serum Test Breast cancer’ (TESTBREAST)-studie.1
TESTBREAST-studie
Een van deze auteurs is Wilma Mesker. Zij startte in 2011 met prof. dr. Rob Tollenaar - oncologisch chirurg en voormalig hoofd van de afdeling Heelkunde van het Leids Universitair Medisch Centrum (LUMC) - de TESTBREAST-studie. Doel van deze studie is om bloedsamples te verzamelen en te analyseren in de hoop biomarkers te vinden die borstkanker eerder kunnen aantonen in vergelijking met de huidige technieken.
Op dit moment doen er 1.174 vrouwen met een erfelijk of familiair verhoogd risico op borstkanker vanuit negen Nederlandse ziekenhuizen mee aan deze studie. De rekrutering voor deze studie loopt nog steeds. Vrouwen kunnen deelnemen als ze een leeftijd hebben tussen 25 en 75 jaar op het moment van inclusie, als ze een indicatie hebben voor screening wegens een familiair of genetisch verhoogd risico op borstkanker, of als het risico dat ze gedurende het leven borstkanker ontwikkelen hoger is dan 15%. Exclusiecriteria zijn eerder doorgemaakte invasieve borstkanker of een andere maligniteit in de afgelopen tien jaar.
“Deze vrouwen komen één keer per half jaar voor een mammografie of MRI-scan in het ziekenhuis, waarbij dan ook gelijk bloed wordt afgenomen voor de studie. Maar deze vrouwen voelen zich zó betrokken bij dit onderzoek, dat ze meestal vaker willen komen. Veel vrouwen komen zelfs vier keer per jaar. Ze doen dit niet alleen voor zichzelf, maar ook voor hun dochters”, zegt Mesker. “Van sommige vrouwen hebben we gedurende deze tien jaar al dertig bloedsamples verzameld.”
Eiwithomeostase
De achterliggende gedachte van de TESTBREAST-studie is dat eiwitspiegels in serum- of plasmasamples bij gezonde personen stabiel zijn in de loop van de tijd. Dit is het gevolg van eiwithomeostase ofwel proteostase: ondanks veranderende condities blijft het niveau van functionerende eiwitten stabiel. Disregulatie van deze proteostase - die blijkt uit een verandering in eiwitspiegels - kan wijzen op de aanwezigheid van een ziekte, zoals kanker.
Om erachter te komen welke eiwitten mogelijk wijzen op een vroeg stadium van borstkanker, hebben de onderzoekers gekeken naar veranderingen van eiwitspiegels bij individuele vrouwen gedurende de eerste tien jaar van de TESTBREAST-studie. Ook keken ze naar het verschil in eiwitspiegels tússen verschillende vrouwen met of zonder borstkanker. Deze analyse voerden ze uit bij zes vrouwen met in totaal dertig samples.
Vrouwen die in de studietijd borstkanker ontwikkelden, waren cases. Van hen werden ook monsters afgenomen op het moment van de diagnose. Mesker: “Het bijzondere van de TESTBREAST-studie is dat het verloop van de eiwitspiegels longitudinaal wordt gemeten: over de jaren heen bij individuele vrouwen. Zo kan een vrouw die een case wordt, dienen als haar eigen controle: spiegels van eiwitten bij de diagnose kunnen worden vergeleken met de eiwitspiegels in de tijd toen ze nog gezond was.”
Apolipoproteïnen
Tot nog toe hebben de onderzoekers met massaspectrometrie gedetailleerde analyses gemaakt van dertig bloedsamples, genomen in de loop van de tijd. Deze samples zijn afkomstig van drie vrouwen die tijdens de studieperiode borstkanker ontwikkelden en van drie vrouwen die geen borstkanker ontwikkelden in een periode van vijf jaar na de laatste sampleafname - de controles.
Na preparatie van de samples werden de eiwitten in de serumsamples gefractioneerd en geanalyseerd met massaspectrometrie. Dat leidde tot de identificatie van 764 eiwitten, waarvan er 267 verder werden geanalyseerd, omdat ze een hoge intensiteit vertoonden in alle dertig samples. Uiteindelijk bleven er zes eiwitten over die bij cases meer leken te variëren in de loop van de tijd dan bij controles. Van deze zes eiwitten waren de spiegels bij vrouwen die borstkanker kregen één tot twee jaar voor de diagnose al hoger of lager.
Bloedtest
Deze eiwitten kunnen de basis vormen voor een bloedtest om borstkanker in een vroeg stadium op te sporen, geeft Mesker aan. “Welke eiwitten dit precies zijn is in het kader van een mogelijk patent op een toekomstige test nog niet te zeggen. De variatie in eiwitspiegels tussen de vrouwen onderling was groter dan de variatie in eiwitspiegels in de loop van de tijd bij een individuele vrouw die borstkanker ontwikkelde. De test moet daarom mogelijk gebaseerd worden op zowel verschillen in eiwitspiegels tussen vrouwen met of zonder borstkanker als op veranderingen van eiwitspiegels in de loop van de tijd bij een individuele vrouw die uiteindelijk borstkanker ontwikkelt.”
Validatie
Een operationele test is voorlopig nog toekomstmuziek. Al is er een eerste aanknopingspunt gevonden, wil de test in de kliniek ingang vinden, dan is er nog validatie-onderzoek nodig met grotere aantallen patiënten. Dat kan door gegevens te analyseren van nog meer vrouwen uit de TESTBREAST-studie en vrouwen uit andere studies naar een verhoogd risico op borstkanker, geeft Mesker aan.
“Het gaat om een kleine groep van enkele duizenden vrouwen in Nederland die een verhoogd erfelijk of familiair risico op borstkanker hebben. Om te achterhalen of de test met zekerheid een vroeg stadium van borstkanker aan kan geven, is validatie met grotere aantallen patiënten nodig. Daar gaan we mee verder. We werken nauw samen met dr. Theo Luider, associate professor in het Erasmus MC in Rotterdam en expert op het gebied van proteomics/eiwitbiomarkers voor klinisch onderzoek. Voor de verdere validatie willen we een financieringsaanvraag bij KWF Kankerbestrijding doen. Ook op Europees vlak zoeken we de samenwerking op.”
Commitment
De eerste positieve resultaten van de TESTBREAST-studie trokken ook in het buitenland de aandacht, vertelt Mesker met trots. “Op de European Breast Cancer Conference in Barcelona, waar PhD-onderzoeker Sophie Hagenaars de studie presenteerde, werd dit als een van de drie abstracts geselecteerd voor een persbericht. Ook in Nederland kreeg ik veel positieve reacties van vrouwen die me benaderden naar aanleiding van een persbericht van het LUMC. Ze willen graag meedoen aan onderzoek naar de test. Vrouwen hebben enorm veel commitment om mee te helpen, een belangrijke motivatie voor mij om hard aan de test te blijven werken”, zo besluit Mesker.
Referentie
1. Hagenaars SC, et al. Int J Mol Sci 2022;23:12399.
Drs. Marc de Leeuw, wetenschapsjournalist
Oncologie Up-to-date 2023 vol 14 nummer 2
DEEL DIT ARTIKEL:
