St.Gallen International Breast Cancer Conference 2019

27 mei 2019

Van 20 tot en met 23 maart jl. vond in Wenen de 16^e St.Gallen International Breast Cancer Conference plaats. Na drie dagen met voordrachten over de recente ontwikkelingen op diverse deelterreinen van de primaire behandeling van borstkanker culmineerde de conferentie met de traditionele consensussessie. Hierbij stemde een panel van 53 deskundigen over ruim 135 stellingen. Hieronder een impressie.

De St.Gallen International Breast Cancer Conference stamt uit 1978 en vindt uit logistieke overwegingen sinds 2015 plaats in Wenen. Doel van de tweejaarlijkse bijeenkomst is, zoals het enige Nederlandse lid van het consensuspanel, chirurg-oncoloog prof. dr. Emiel Rutgers (Antoni van Leeuwenhoek, Amsterdam) het uitdrukt, “het zoeken naar internationale consensus over de kwesties waarover momenteel in de klinische praktijk onduidelijkheid bestaat.” Dat maakt de conferentie anders dan een gemiddeld congres, bijvoorbeeld het jaarlijkse congres van de ASCO of ESMO. Tijdens ‘St.Gallen’ geen late breaking abstracts met de lang verwachte uitkomsten van baanbrekende studies. De aanloop naar de consensussessie bestaat uit voordrachten die de recente wetenschappelijke ontwikkelingen op diverse deelterreinen van de primaire behandeling van (vroege) borstkanker keurig samenvatten.
“Daarmee is de conferentie voor de deelnemers een mooie, gecondenseerde vorm van nascholing op dit gebied van de oncologie”, stelt Emiel Rutgers. Na drie dagen met voordrachten volgde de apotheose van de bijeenkomst: de ruim vier uur durende consensussessie. Hierbij stemde - onder leiding van prof. dr. Eric Winer (Dana-Farber Cancer Institute, Boston, Verenigde Staten) - een panel van 53 benoemde deskundigen (dat overigens goeddeels bestaat uit internist-oncologen) onder toeziend oog van de overige conferentiegangers over meer dan 100 stellingen. De onderwerpen die hierbij aan de orde kwamen, varieerden van de vraag bij welke patiënten een schildwachtklierbiopt achterwege kan blijven tot de vraag bij welke patiënten neoadjuvante chemotherapie de eerste behandeling moet zijn. Bij de meeste stellingen kozen de panelleden uit drie opties (voor, tegen, onthouden van stemming), terwijl bij enkele vragen uit vijf opties gekozen kon worden (bijvoorbeeld verschillende behandelregimes). De uitkomst van alle stemmingen, plus de commentaren daarop, zal over enige tijd te lezen zijn in het vakblad Annals of Oncology.
Rutgers: “De St.Gallen Consensus probeert de dagelijkse praktijk enig houvast te geven bij die onderwerpen waarover de bestaande, evidence based richtlijnen nog geen uitsluitsel geven. En je ziet dat in met name de landen waar de ontwikkeling van richtlijnen nog niet goed van de grond is gekomen, bijvoorbeeld China en diverse landen in Zuid-Amerika, de St.Gallen Consensus de plaats inneemt van de evidence based richtlijnen. Voor de Nederlandse praktijk weerspiegelt de St.Gallen Consensus meestal de reeds bestaande praktijk, inclusief de discussies over de vertaling van studieresultaten naar patiënten in de dagelijkse praktijk.”

Chirurgie
Het eerste onderwerp waarover het panel zich boog was de tumorvrije marge bij excisie van de primaire tumor. Twee jaar geleden oordeelde het panel dat bij de excisie van een invasieve tumor de bevinding ‘no ink on tumor’ - met andere woorden: het tumorweefsel raakt nergens het snijvlak - het risico op lokale terugkeer van de ziekte of de noodzaak van een tweede operatie voldoende verkleint.¹ Dit jaar werd de vraag verder uitgediept naar nader omschreven situaties. Hierbij was een meerderheid van het panel van mening dat ‘no ink on tumor’ ook voldoet in geval van chirurgie bij multifocale restziekte na neoadjuvante therapie (86% akkoord), in geval van een invasieve lobulaire tumor (73% akkoord) en in geval van een tumor die zich ver uitstrekt in de melkgangen (63% akkoord). Van de panelleden was 40% van mening dat bij focally involved margins (< 4 mm involved) re-excisie noodzakelijk is, dus 60% kon zich in het Nederlandse beleid vinden: geen re-excisie bij focally involved margins.
De meerderheid van het panel (83%) was tevens van mening dat in geval van chirurgie bij een tumor die gepaard gaat met het beeld van een mastitis carcinomatosa de cosmetische voordelen van een huidsparende operatie niet opwegen tegen het risico op terugkeer van de ziekte. De stemmen staakten bij de vraag of een huidsparende operatie kan worden aangeraden in geval de tumor tegen de huid aanligt (38% voor, 40% tegen). Er was evenmin consensus ten aanzien van de vraag naar het aanraden van tepelsparende chirurgie indien er geen ruimte is tussen tumor en tepel (38% voor, 43% tegen).

Okselklieren
Het panel boog zich vervolgens over de vraag onder welke omstandigheden okselklierdissectie achterwege gelaten kan worden. Leunend op (recent geüpdatete) resultaten van de AMAROS-studie², die aantoont dat bestraling van de oksel vergelijkbare uitkomsten oplevert als okselklierdissectie wat betreft het risico op terugkeer van de ziekte in de oksel en de algehele overleving, oordeelde een meerderheid van de panelleden dat okselklierdissectie achterwege kan blijven mits er bestraling van de oksel (en positieve klieren) plaatsvindt. Dit geldt zowel bij patiënten (T1-2 en één of twee positieve lymfeklieren) die borstsparend zijn behandeld (74% voor weglaten okselklierdissectie) als bij patiënten die een mastectomie hebben ondergaan (83% voor weglaten okselklierdissectie). Bij patiënten met klierpositieve ziekte die na neoadjuvante chemotherapie kliernegatief is geworden kan volgens een overgrote meerderheid van de panelleden (92%) okselklierdissectie weggelaten worden indien er minstens drie schildwachtklieren òf één vooraf gemarkeerde (clipped) lymfeklier en één of twee schildwachtklieren ‘schoon’ blijken te zijn.

Genexpressieprofiel
Naast histologische parameters spelen moleculaire parameters in toenemende mate een rol bij risicostratificatie en daardoor bij de therapiekeuze voor patiënten met vroege borstkanker. Tijdens de vorige editie van de St.Gallen Breast Cancer Conference was een meerderheid van het panel van mening dat de uitkomsten van genexpressietests als Oncotype DX en MammaPrint weliswaar geschikt waren als prognostische marker ten aanzien van terugkeer van de ziekte in de eerste vijf jaar na chirurgie, maar (nog) niet geschikt om een besluit te nemen ten aanzien van de meerwaarde van adjuvante chemotherapie. Mede op basis van de uitkomsten van onder andere de MINDACT-³, de TAILOR-X-⁴ en de PLAN B-studie⁵ vond een overgrote meerderheid van het panel (94%) nu dat bij patiënten met ER⁺/HER2^-, T1/T2-, N0-tumoren de uitslag van een genexpressietest wel gebruikt kan worden bij de besluitvorming ten aanzien van adjuvante chemotherapie.
In geval van ER⁺/HER2^-, T3-, N0-ziekte was 75% van de panelleden voorstander van het gebruik van een genexpressietest om het besluit tot adjuvante chemotherapie te ondersteunen. Bij ER⁺/HER2^- ziekte met één tot drie positieve klieren was 80% van het panel voor het gebruik van een genexpressietest. In geval van vrouwen met één of twee positieve klieren en een laag-risicoprofiel in de MammaPrint was 80% van het panel van mening dat adjuvante chemotherapie achterwege kan blijven, ongeacht de leeftijd van de patiënt. In lijn daarmee achtte 80% van het panel adjuvante chemotherapie overbodig bij patiënten (ouder dan 50 jaar) met één of twee positieve klieren indien hun Oncotype DX Recurrence Score lager is dan 11.
Opvallend was echter dat - ondanks het feit dat de TAILOR-X-studie uitwijst dat bij patiënten met een Recurrence Score lager dan 25 adjuvante chemotherapie geen toegevoegde heeft - 51% van de panelleden desgevraagd voor patiënten jonger dan 50 jaar met kliernegatieve ziekte met een Recurrence Score tussen 21 en 25 wel chemotherapie adviseerde. Anderzijds was 57% van het panel van mening dat bij postmenopauzale, kliernegatieve patiënten met een Recurrence Score hoger dan 26 de beslissing ten aanzien van adjuvante chemotherapie van andere tumor- en patiëntgebonden kenmerken moet afhangen. Van de panelleden vond slechts 39% dat deze patiënten routinematig adjuvante chemotherapie moest worden aangeboden.

Neoadjuvante therapie en restziekte
Net als twee jaar geleden was de overgrote meerderheid van het panel (98%) voorstander van een neoadjuvante systemische behandeling bij patiënten met stadium II of III triple-negatieve borstkanker (TNBC) of een HER2⁺ tumor. Voor enkele specifieke subtypen borstkanker stemde het panel daarbij nog over de neoadjuvante therapie die de voorkeur zou moeten hebben. In geval van een postmenopauzale vrouw met een luminal A-type tumor gaf 81% van het panel de voorkeur aan endocriene neoadjuvante therapie boven neoadjuvante chemotherapie, een verandering ten faveure van neoadjuvante hormonale behandeling bij dit type borstkanker. Volgens 47% van het panel moet die neoadjuvante endocriene behandeling worden volgehouden totdat de tumor optimaal in volume is gereduceerd.
Over het gebruik van standaard platinumbevattende neoadjuvante chemotherapie bij TNBC liepen de meningen binnen het panel uiteen; uiteindelijk stemde 57% tegen. Twee jaar geleden waren er nog weinig data om een uitspraak te kunnen doen over de vraag welke patiënten na neoadjuvante systemische behandeling in aanmerking zouden moeten komen voor een aanvullende systemische behandeling.
Inmiddels zijn de uitkomsten bekend van de CREATE-X-⁶ en de KATHERINE-studie⁷. De eerstgenoemde toont aan dat patiënten met HER2^- ziekte die na neoadjuvante chemotherapie nog restziekte hebben, een adjuvante behandeling met capecitabine het risico op terugkeer van de ziekte vermindert (en de overlevingskans vergroot). De KATHERINE-studie toont aan dat bij vrouwen met HER2⁺ ziekte die na HER2-gerichte neoadjuvante therapie nog restziekte hebben, een adjuvante behandeling met T-DM1 meer winst oplevert dan een adjuvante behandeling met trastuzumab.
De uitkomsten van deze studies waren terug te zien in de stemmingen over de behandeling van patiënten met restziekte na neoadjuvante therapie. In geval van restziekte (in de borst of lymfeklieren) na neoadjuvante therapie bij TNBC was 83% van het panel voorstander van een adjuvante behandeling met capecitabine. Het percentage voorstanders van adjuvante capecitabine liep terug naar 51% indien er sprake is van restziekte in de borst kleiner dan 1 cm (en ‘schone’ lymfeklieren). Bij restziekte in de borst of lymfeklieren na HER2-gerichte neoadjuvante behandeling bij HER2⁺ ziekte toonde 94% van het panel zich voorstander van een adjuvante behandeling met T-DM1.
Een panellid merkt hierbij op dat T-DM1 momenteel (nog) niet is geregistreerd voor deze indicatie. Indien er bij patiënten met HER2⁺, klierpositieve ziekte na de neoadjuvante therapie geen restziekte meer is (pathologisch complete respons) dan beval 38% van het panel adjuvante therapie met trastuzumab aan, terwijl 48% van het panel in dat geval de voorkeur gaf aan trastuzumab plus pertuzumab als vervolgbehandeling. In het geval er bij HER2⁺, kliernegatieve ziekte na de neoadjuvante behandeling geen restziekte meer is, dan gaf 52% van het panel de voorkeur aan monotherapie met trastuzumab als vervolgbehandeling, tegenover 26% met een voorkeur voor een duale HER2-blokkade (trastuzumab plus pertuzumab).

Endocriene therapie
Mede naar aanleiding van de recente updates van de resultaten van de SOFT- en TEXT-studie⁸ stemde 85% van het panel in met de stelling dat bij patiënten jonger dan 35 jaar ovariumonderdrukkende therapie sterk moet worden overwogen. Een meerderheid van 55% vindt daarbij dat vijf jaar ovariumonderdrukkende behandeling ideaal is. Waar twee jaar geleden een kleine meerderheid (55%) van mening was dat bij postmenopauzale patiënten aromataseremmers deel uit moeten maken van de systemische behandeling, was dit jaar bijna het hele panel (96%) hiervan overtuigd. Daarbij vond 39% van het panel dat een aromataseremmer de primaire behandeling moet zijn bij alle patiënten, en 94% van het panel dat dit laatste alleen nodig is bij hoog-risicopatiënten.
Wat betreft de duur van endocriene therapie was de meerderheid van het panel (75%) van mening dat bij patiënten met stadium I-ziekte langer dan vijf jaar behandeling niet nodig is. In geval van stadium II-, kliernegatieve ziekte vond 68% van het panel het zinvol om na vijf jaar behandeling met tamoxifen de endocriene therapie te verlengen, tegenover 35% die dit na vijf jaar behandeling met een aromataseremmer zinvol achtte. Bij stadium II-, klierpositieve ziekte was 98% van het panel van mening dat na vijf jaar tamoxifen de behandeling nog niet moet worden gestopt, en 81% van het panel dat dit het geval is na vijf jaar behandeling met een aromataseremmer.
Gevraagd naar hoe lang de totale endocriene behandeling moet duren, stelde 59% van het panel dat dit tien jaar moet zijn en 38% van het panel dat dit zeven tot acht jaar moet zijn. Leunend op de uitkomsten van de AFFINITY-studie⁹ was 77% van het panel van mening dat bij HER2^- en klierpositieve ziekte, stadium II of III (maar niet stadium I!) pertuzumab deel uit moet maken van de adjuvante behandeling. Over het gebruik van neratinib na een behandeling met trastuzumab liepen de meningen in het panel sterk uiteen: 30% van de panelleden onttrok zich zelfs aan de stemming.

Bisfosfonaten en denosumab
Ten aanzien van de noodzaak van het gebruik van bisfosfonaten tijdens de endocriene therapie was 83% van de panelleden hiervan voorstander bij postmenopauzale patiënten. Bij premenopauzale patiënten vond 53% het gebruik van bisfosfonaten nodig. Gevraagd naar hun eigen praktijk ten aanzien van het voorschrijven van bisfosfonaten, gaf echter slechts 43% van het panel aan dit te doen. Het gebruik van denosumab in plaats van bisfosfonaten werd door 75% van het panel afgewezen, hiermee inhakend op de recent bekend gemaakte uitkomsten van de D-CARE-studie.¹⁰

Erfelijke mutaties
Ten aanzien van de wenselijkheid van het (aanbieden van) testen op erfelijke mutaties was de mening van het panel afhankelijk van de gespecificeerde patiëntengroep. Volkomen consensus (100% voor) was er over de wenselijkheid van testen bij vrouwen met een sterke positieve familiegeschiedenis. Bijna volkomen consensus (96%) was er over de wenselijkheid van testen bij vrouwen jonger dan 35 jaar. Testen bij vrouwen jonger dan 60 jaar en TNBC werd door 85% van het panel wenselijk geacht, terwijl 39% van het panel dit wenselijk vond voor vrouwen met TNBC ongeacht hun leeftijd. Alle patiënten jonger dan 50 jaar testen had de voorkeur van 33% van het panel, terwijl 29% voorstander was van testen bij alle vrouwen met borstkanker. Deze cijfers weerspiegelen grosso modo een iets grotere wenselijkheid tot het testen op erfelijke mutaties dan tijdens de stemmingen twee jaar geleden. Een panellid merkte op dat de kosten van het testen nog steeds dalen en dat er aanvullende hoog-risicogenen worden gevonden. Dat maakt testen op erfelijke mutaties meer en meer voor de hand liggend.

Tot slot mocht het panel zich uitspreken over de wenselijkheid dan wel noodzaak om patiënten te informeren over het feit dat een adjuvante behandeling niet zal leiden tot een langere overleving en hen in dat geval het alternatief van afzien van behandeling aan te bieden. Van het panel was 92% hier voorstander van.

Referenties
1. Curiglioane G, et al. Ann Oncol 2017;28:1700-12.
2. Rutgers EJ, et al. SABCS 2018; abstr GS4-01.
3. Cardoso F, et al. N Engl J Med 2016;375:717-29.
4. Sparano JA, et al. N Engl J Med 2018;379:111-21.
5. Nitz U, et al. J Clin Oncol 2019;37:799-808.
6. Masuda N, et al. N Engl J Med 2017;376:2147-59.
7. Von Minckwitz G, et al. N Engl J Med 2019;380:617-28.
8. Francis PA, et al. N Engl J Med 2018;379:122-37.
9. Von Minckwitz G, et al. N Engl J Med 2017;377:122-31.
10. Coleman RE, et al. J Clin Oncol 2018;36 (15 supp): abstr 501.

Dr. Marten Dooper, wetenschapsjournalist

Oncologie Up-to-date 2019 vol 10 nummer 3

---