Nadat eerder het humaan papillomavirus (HPV)16-vaccin ISA101 effectief bleek bij patiënten met premaligne afwijkingen aan de vulva, induceert het vaccin in combinatie met chemotherapie ook tumorregressie bij patiënten met gevorderde stadia van cervixcarcinoom. Onderzoek door het Leids Universitair Medisch Centrum (LUMC) in Leiden, dat dit aantoont, werd onlangs gepubliceerd in Science Translational Medicine.1 “We zien zelfs een afvlakking van de curve bij ongeveer 15% van de patiënten, wat betekent dat een deel van de studiepopulatie langdurig reageert op deze behandeling”, aldus prof. dr. Sjoerd van der Burg, onderzoeker bij het LUMC en het Oncode Institute.
Samen met prof. dr. Kees Melief, oprichter van en chief scientific officer bij ISA Pharmaceuticals, tevens eerste auteur van het artikel, heeft Sjoerd van der Burg jarenlang onderzoek gedaan naar ISA101. Negatieve resultaten stonden verder onderzoek hierbij niet in de weg. “Bij het LUMC waren we al een aantal jaar bezig met onderzoek naar de haalbaarheid van therapeutische vaccinaties”, begint Van der Burg, zelf laatste auteur van het artikel. Het HPV16-vaccin is eerder onderzocht bij patiënten met premaligne vulva-afwijkingen.2 “Dit onderzoek toonde ons dat het vaccin werkzaam was als monotherapie: we zagen een mooi responspercentage van bijna 50%. Maar deze respons zagen we in het geheel niet terug bij patiënten met gevorderde stadia van cervixcarcinoom. Gelukkig kregen we de kans uit te zoeken wat de mogelijke oorzaak was van dit gebrek aan respons.”
Myeloïde cellen
Dit onderzoek leidde tot het inzicht dat de immuunsuppressie die vaak optreedt bij patiënten met kanker in een laat stadium, veroorzaakt wordt door immature, afweeronderdrukkende myeloïde cellen in het bloed. Deze myeloïde cellen zorgen ervoor dat het vaccin minder goed werkt. Behandeling met carboplatine/paclitaxel bleek de aantallen myeloïde cellen weer te normaliseren.3 “Dit effect was het sterkst na de tweede week van de tweede cyclus chemotherapie: het aantal myeloïde cellen was op dat moment gedaald tot op het niveau van gezonde personen. Door op dat moment het vaccin toe te dienen, konden we een sterke afweerrespons teweegbrengen”, aldus Van der Burg.
Gunstig veiligheidsprofiel
Deze kennis is toegepast in de CervISA-studie. In deze studie is het klinische effect van getimede vaccinatie met ISA101 tijdens standaardchemotherapie (carboplatine/paclitaxel) onderzocht bij 77 patiënten met gevorderde, gerecidiveerde of gemetastaseerde cervixcarcinoom.1 Opeenvolgende patiëntcohorten werden gevaccineerd met vier oplopende doseringen van het vaccin. Belangrijkste uitkomstmaten waren de sterkte van de immuunrespons en de veiligheid van het vaccin. Ook is gekeken naar onder andere de overleving en het algehele responspercentage.
Zowel Van der Burg als Melief is erg enthousiast over de gevonden resultaten. Het veiligheidsprofiel van de combinatie bleek gunstig. Melief: “Afgezien van reacties op de injectieplaats kwam het veiligheidsprofiel van de combinatie van ISA101 met carboplatine/paclitaxel overeen met dat van alleen chemotherapie.” Daarnaast was er wat betreft de klinische reactiviteit weinig tot geen verschil tussen de vier onderzochte doses. “Uiteindelijk is besloten verder onderzoek uit te voeren met de dosering van 100 mg/peptide”, zegt Melief, “vooral omdat we bij deze dosering weinig ernstige huidreacties, maar wel een mooie immuunrespons zagen.”
Afvlakking curve
Bij 43% van de patiënten werd tumorregressie gezien en bij nog eens 43% werd stabiele ziekte gerapporteerd.1 De overlevingsdata van de CervISA-studie toonden aan dat patiënten met een relatief sterke immuunrespons op het vaccin (hoger dan de mediane immuunrespons, ongeveer 50% van de evalueerbare patiënten), een significant langere overleving hadden (16,8 maanden) ten opzichte van de patiënten met een zwakkere immuunrespons (11,2 maanden; p=0,012; HR 0,491). “Daarnaast zagen we een duidelijke afvlakking van de overlevingscurve bij ongeveer 15% van de patiënten”, vertelt Van der Burg.
“Een flink aantal patiënten leeft langer dan drie jaar na de behandeling, wat voor deze groep patiënten met cervixcarcinoom in een laat stadium erg bijzonder is”, vult Melief aan. Van der Burg vervolgt: “Een dergelijke afvlakking van de overlevingscurve is eerder gezien bij onderzoek naar immunotherapie bij melanoom. Dat is het begin geweest van de omarming van immunotherapie bij kanker. Dat we ditzelfde zien bij therapeutische vaccinatie is een heel mooie ontwikkeling.”
Combinatie met immunotherapie
Ook de vraag waarom bepaalde patiënten een goede afweerrespons op het vaccin lieten zien en anderen niet, is onderzocht door het team van Van der Burg. “Het bleek dat de slechte responders hogere aantallen tegen het vaccin gerichte regulatoire T-cellen in hun bloed hadden. In tegenstelling tot de myeloïde cellen heeft chemotherapie geen effect op deze regulatoire T-cellen. Mogelijk dat hierin een verklaring ligt voor het niet goed reageren op vaccinatie.”
Een ander mechanisme dat mogelijk een rol speelt, is de expressie van zogeheten checkpoints als programmed cell death protein 1 (PD-1) op het celoppervlak van T-cellen. Onderzoek naar het toedienen van ISA101 in combinatie met immunotherapie met een PD-1-remmer bij HPV-positieve hoofd-halstumoren liet goede resultaten zien, met ook een afvlakking van de overlevingscurve.4
Melief: “Het vaccin lijkt dus ook goed gecombineerd te kunnen worden met op checkpointblokkade gerichte immunotherapie. Onze handen jeuken dan ook om een studie uit te voeren naar de combinatie van chemotherapie, anti-PD-1-immunotherapie en ISA101 om de overleving verder te verbeteren. Helaas is een dergelijke studie vooralsnog lastig uit te voeren, alleen al door de enorme aantallen patiënten die hiervoor nodig zouden zijn”, aldus Melief.
Samenwerking
De uitkomsten van de CervISA-studie zijn vooral het resultaat van een lange adem en het blijven zoeken naar de redenen waarom iets niet werkt zoals gedacht. “Voortschrijdend inzicht door het continu doen van metingen bij gevaccineerde patiënten heeft uiteindelijk geleid tot deze mooie resultaten”, zegt Van der Burg. Volgens de beide onderzoekers is een welgemeend woord van dank dan ook op zijn plaats voor alle patiënten, deelnemende artsen, met name prof. dr. Winald Gerritsen (Radboudumc, Nijmegen), die als klinisch hoofdonderzoeker bij de studie betrokken was, en dr. Marij Welters, hoofd van het team Immunomonitoring van het LUMC, dat al het patiëntmateriaal heeft opgewerkt en getest.
Maar hier stopt het onderzoek naar ISA101 niet. Het team van Van der Burg richt zich onder andere op de vraag of het vooraf mogelijk is te bepalen welke patiënten wel of niet op het vaccin zullen reageren. Klinisch onderzoek dat uitgevoerd wordt door ISA Pharmaceuticals in samenwerking met Regeneron richt zich op de combinatie van ISA101 met de anti-PD-1-remmer cemiplimab. Melief: “Het tijdperk van immunotherapie tegen kanker, waarin we nu onderzoek kunnen doen, is waanzinnig interessant. Ik denk dat therapeutische vaccins hier een integraal onderdeel van gaan uitmaken.”
Referenties
1. Melief CJ, et al. Sci Transl Med 2020;12:eaaz8235.
2. Kenter GG, et al. N Engl J Med 2009;361:1838-47.
3. Welters MJ, et al. Sci Transl Med 2016;8:334ra52.
4. Massarelli E, et al. JAMA Oncol 2019;5:67-73.
Drs. Bianca Hagenaars, wetenschapsjournalist
Oncologie Up-to-date 2020 vol 11 nummer 3
DEEL DIT ARTIKEL:
