Stereotactische bestraling speelt al jaren een rol bij de behandeling van solitaire tumoren in hersenen en longen. Prof. dr. Suresh Senan, radiotherapeut-oncoloog en hoogleraar klinisch experimentele radiotherapie aan het Amsterdam UMC, locatie VUmc, bespreekt de rol van deze precisiebestraling bij de behandeling van oligometastasen. Een stereotactische bestraling van een beperkt aantal metastasen op afstand verbeterde de algehele en progressievrije overleving van patiënten met verschillende primaire tumoren aanzienlijk. Patiënten met voorheen niet curatief te behandelen ziektestadia hebben nu zicht op een betere langetermijnoverleving en wellicht zelfs genezing.
Er wordt gesproken van oligometastasering wanneer kanker slechts beperkt uitgezaaid is. Voorheen werd aan de aanwezigheid van metastasen op afstand, ongeacht de hoeveelheid, een slechtere prognose verbonden, en werden behandelopties beperkt geacht. Een maligniteit met metastasering op afstand werd als niet-curatief beschouwd. Dit beeld lijkt te veranderen. Er is inmiddels toenemend bewijs dat patiënten met oligometastatische ziekte baat hebben bij behandeling van alle oligometastasen middels ablatietherapie. Ablatie, die zowel chirurgisch als radiotherapeutisch aangeboden kan worden, verbetert uitkomstmaten als algehele (OS) en progressievrije overleving (PFS).1
De definitie van oligometastasen varieert in de literatuur en is onduidelijk. Sommige studies spreken van oligometastasen bij één tot drie metastasen op afstand, andere studies over één tot vijf.2 Hoeveel metastasen zijn behandelbaar met ablatietherapie en bij hoeveel metastasen heeft de patiënt hier daadwerkelijk baat bij? Naar aanleiding van een literatuurreview wordt een maximum van vijf metastasen in maximaal drie organen geadviseerd voor de definitie van oligometastatische longkanker.3
Stereotactische bestraling
“In 2003 werd stereotactische bestraling (stereotactic ablative radiotherapy; SABR) in Nederland voor het eerst geïntroduceerd”, vertelt Suresh Senan. “Anno 2019 krijgt bijna de helft van alle patiënten in Nederland met stadium I niet-kleincellig longkanker (NSCLC) stereotactische bestraling. Met deze techniek is het mogelijk om heel precies een tumorlocatie te bestralen, waardoor we een veel hogere dosis straling kunnen geven in veel minder sessies dan vroeger. Voorheen hadden patiënten met NSCLC soms wel 33 zittingen radiotherapie nodig, en nu lukt het ons bij kleine tumoren geregeld in één tot vijf zittingen de patiënt succesvol te behandelen. Zeker voor ouderen en kwetsbare patiënten met veel comorbiditeit kan SABR uitkomst bieden.”
Eerste resultaten
Fase 1/2-studies naar SABR lieten zien dat de bestralingstechniek goed toepasbaar is bij patiënten met metastasen van long, lever, wervelkolom of bij meerdere orgaanlocaties. SABR is effectief gebleken bij oligometastasering bij mammacarcinoom, NSCLC, coloncarcinoom, niercelcarcinoom, melanoom en sarcoom. De meeste van deze studies waren eenarmige, niet-gerandomiseerde trials, en dus met een lagere bewijslast.2
“Sinds 2011 wordt er eigenlijk pas goed onderzoek verricht naar SABR als techniek bij oligometastasen”, vertelt Senan. “De eerste gepubliceerde gerandomiseerde onderzoeken waren op het gebied van oligometastasering bij longkanker. Beide studies naar SABR bij oligometastasen vonden plaats bij NSCLC met minder dan vijf metastasen, en werden vroegtijdig gestaakt aangezien de effectiviteit al snel evident was, te zien aan een sterk verbeterde PFS.”1,4
Een derde belangrijke gerandomiseerde studie is de SABR-COMET, waarbij Senan zelf een prominente rol speelde. In totaal werden 99 patiënten met mamma-, long-, colon- en prostaatcarcinoom met minder dan vijf metastasen (92 patiënten hadden één tot drie metastasen) gerandomiseerd naar standard-of-care of standard-of-care plus SABR. De OS bedroeg respectievelijk 28 versus 41 maanden, maar dit verschil bereikte geen statistische significantie. De PFS was wel significant langer met SABR, 12 versus 6 maanden (p=0,001).5 Deze drie gerandomiseerde studies hebben voldoende basis gevormd om SABR als effectieve behandeloptie te beschouwen bij een oligometastatische maligniteit.
Interacties met systemische therapie
Preklinisch onderzoek in muismodellen liet zien dat radiotherapie, wanneer deze in hoge fractie wordt gegeven, een vorm van antitumoractiviteit kan induceren, en als het ware cellen immunogeen maakt. Ook blijkt dat deze antitumoractiviteit versterkt wordt wanneer radiotherapie gecombineerd wordt met een vorm van immunotherapie, waaronder anti-PD-(L)1 en anti-CTLA-4.6,7
“Uit de studies komt duidelijk naar voren dat er interacties zijn tussen SABR en immunotherapieën. Ook weten we uit studies dat er interacties zijn met SABR en doelgerichte therapie waaronder anti-VEGF en met bepaalde chemotherapeutica waaronder gemcitabine. Vaak is er methodologisch het een en ander aan te merken op de studies, maar toch kunnen we niet om de resultaten heen. Al is het bewijs dat er ligt misschien niet altijd even sterk, we moeten wél omwille van de veiligheid van de patiënt bedacht zijn op deze mogelijke interacties”, aldus Senan. “Als voorbeeld: we moeten overwegen de fractiedosis in de toekomst aan te passen als blijkt dat dit in de humane setting een immunologisch effect zou versterken.”
Multidisciplinaire samenwerking
“Met de bekendheid dat SABR effectief kan zijn bij oligometastatische maligniteiten neemt de vraag naar SABR ook toe”, merkt Senan op. “Hierom is het belangrijker dan ooit dat we onze kennis op peil houden. Mijn ervaring is dat medisch specialisten, waaronder oncologen, niet altijd op de hoogte zijn van bijvoorbeeld interacties van systemische therapie met radiotherapie, met name op het gebied van responsevaluatie en toxiciteit. Hierom pleit ik sterk voor goede multidisciplinaire overlegstructuren.
We moeten onze specifieke kennis en expertise bundelen om de patiënt zo succesvol mogelijk te kunnen behandelen. Voordeel hiervan is dat radiotherapeuten voortaan op de hoogte zijn van de gebruikte systemische therapieën voordat een patiënt SABR ontvangt. Zo voorkomen we bijvoorbeeld dat patiënten SABR krijgen bij gebruik van anti-VEGF-therapie, gemcitabine of bij gelijktijdig gebruik van een CDK4/6-remmer.”
Toekomst SABR
Senan geeft aan dat er behoefte is aan betere biomarkers en aan meer studies naar optimale SABR. “Er zijn nog vele vragen. We willen weten wat de effectiviteit en veiligheid is per tumortype, welke dosis van SABR optimaal is om een immuunrespons te genereren en tot welk aantal oligometastasen een behandeling met SABR nog zinvol is.” Die laatste vraag wordt hopelijk over een paar jaar beantwoord wanneer de SABR-COMET-10-studie wordt gepubliceerd.8
“Behandelaars hebben behoefte aan richtlijnen omtrent SABR en oligometastasen”, stelt Senan. “Er worden gelukkig steeds meer werkgroepen opgericht om de vragen die er liggen aan te pakken en een consensus te vormen. Een voorbeeld hiervan is de Europese consensus over synchrone oligometastasen bij NSCLC.3 De ESMO stelde in haar richtlijn van 2016 dat er op basis van de huidige literatuur voldoende bewijs is dat patiënten met één tot drie synchrone oligometastasen van een NSCLC in aanmerking kunnen komen voor een ablatieve behandeling (waaronder SABR) na de systemische behandeling.”
Volgens Senan zijn we goed op weg. “SABR raakt inmiddels bekend als goede behandeloptie bij oligometastatische ziekte. Ik heb er vertrouwen in dat de grotere studies bij specifieke tumorsoorten die nu lopen en opgezet worden ons verder zullen helpen om patiënten die voorheen uitbehandeld waren nieuwe perspectieven te bieden. Toch wil ik ook duidelijk maken dat we SABR niet moeten overschatten. Het blijft een behandeling met serieuze en soms ernstige bijwerkingen, zoals bestralingspneumonitis, dus moeten we kritisch blijven bij welke patiënten we SABR willen inzetten. Samenwerking en overleg zijn hierbij sleutelwoorden.”
Referenties
1. Gomez DR, et al. J Clin Oncol 2019;37:1558-565.
2. Palma DA, et al. Nat Rev Clin Oncol 2014;11:549-57.
3. Dingemans AM, et al. J Thorac Oncol 2019; Aug 6. pii: S1556-0864(19)30655-0. doi: 10.1016/j.jtho.2019.07.025. [Epub ahead of print]
4. Iyengar P, et al. JAMA Oncol 2018;4:e173501.
5. Palma DA, et al. Lancet 2019;393:2051-8.
6. Theelen WS, et al. JAMA Oncol 2019 Jul 11. doi: 10.1001/jamaoncol.2019.1478. [Epub ahead of print]
7. Formenti SC, et al. Nat Med 2018;24:1845-51.
8. Palma DA, et al. BMC Cancer 2019;19:816.
Dr. Judith Cohen, wetenschapsjournalist
Oncologie Up-to-date 2019 vol 9 nummer 6
DEEL DIT ARTIKEL:
