Patiënten met hoog-risico myelodysplastisch syndroom hebben, onafhankelijk van het type mutatie, na allogene stamceltransplantatie betere uitkomsten dan degenen die geen transplantatie ondergaan. Dit geldt voor alle hoog-risico genetische subgroepen, inclusief TP53-mutaties. Dat blijkt uit recent onderzoek van internist-hematoloog dr. Jurjen Versluis (Dana-Farber Cancer Institute, Boston, Verenigde Staten, en Erasmus MC, Rotterdam).
Voor patiënten met myelodysplastisch syndroom (MDS) is allogene stamceltransplantatie de enige curatieve optie. Bij hoog-risico MDS, gekenmerkt door onder andere TP53-mutaties, zijn de vooruitzichten slecht en is de levensverwachting beperkt. Maar allogene stamceltransplantatie, voorafgegaan door intensieve conditionering, is een zware behandeling voor deze groep oudere, vaak kwetsbare patiënten.
In de 1102-studie van het Amerikaanse Blood and Bone Marrow Clinical Trials Network werd onderzocht of oudere patiënten (50-75 jaar oud) met hoog-risico MDS kunnen profiteren van allogene stamceltransplantatie met een conditionering met verminderde intensiteit. Voorafgaand aan deze studie kwam behandeling met allogene stamceltransplantatie bij deze groep in de Verenigde Staten niet in aanmerking voor vergoeding. In Nederland is dit overigens wel vergoede zorg. Deze studie liet een duidelijk overlevingsvoordeel zien voor oudere patiënten met hoog-risico MDS voor wie een donor beschikbaar was.1
“MDS is klonaal een zeer gevarieerde ziekte waar veel verschillende mutaties aan ten grondslag liggen”, vertelt Jurjen Versluis. “De vraag was of de resultaten van de 1102-studie gelden voor iedere MDS-patiënt, en om die vraag te beantwoorden was genetische analyse nodig.”
Overlevingsvoordeel
De 1102-studie was opgezet volgens biological assignment, waarbij de patiënten in twee armen werden verdeeld volgens het wel of niet beschikbaar zijn van een donor voor stamceltransplantatie. In beide armen was ongeveer 20% van de patiënten niet volgens protocol behandeld, vertelt Versluis. “Dus een deel van de patiënten in de geen-donorarm werd toch getransplanteerd, en in de donorarm werd een deel van de patiënten niet getransplanteerd, of wel getransplanteerd maar met een intensieve conditionering. Ook als je kijkt naar de patiënten die daadwerkelijk getransplanteerd zijn conform het protocol met een verminderde conditionering zie je dat transplanteren na conditionering met verminderde intensiteit zorgt voor een betere overleving.”
Versluis bekeek vervolgens wat de invloed was van verschillende genetische afwijkingen op dit overlevingsvoordeel.2 Het materiaal van 309 patiënten die geïncludeerd waren in de 1102-studie werd onderzocht met behulp van targeted sequencing. Alle patiënten waren 50-75 jaar oud en hadden intermediair-2 of hoog-risico MDS volgens het International Prognostic Scoring System (IPSS).
Ook profijt bij TP53-mutatie
In beide armen van de studie was bij ongeveer 28% van de patiënten een TP53-mutatie aanwezig. Dit was zoals verwacht geassocieerd met een slechtere overleving: bij patiënten met een TP53-mutatie was na drie jaar nog 21% in leven, ten opzichte van 52% van de patiënten zonder deze mutatie.
Om het effect van allogene stamceltransplantatie op de overleving van patiënten met een TP53-mutatie te bepalen, gebruikte hij een statistische methode, genaamd tijdsafhankelijke overlevingsanalyse. Patiënten in de geen-donorgroep die toch een transplantatie kregen wisselen op dat moment van de ene naar de andere groep. “Daarmee kijken we naar de patiënten die ook daadwerkelijk getransplanteerd waren.” Onder patiënten met een TP53-mutatie bleek de overleving van degenen die een stamceltransplantatie hadden ondergaan significant beter dan van degenen die niet getransplanteerd waren. De driejaarsoverleving bij TP53-gemuteerde patiënten was 23% met, en 11% zonder transplantatie.
Versluis: “Na dertig maanden is ongeveer een kwart van de getransplanteerde patiënten nog in leven, terwijl in de niet-getransplanteerde groep nog maar drie patiënten in leven zijn en nog niet langer dan twee jaar follow-up hebben. Met een stamceltransplantatie hebben patiënten een bijna vier keer grotere kans om te overleven ten opzichte van niet-getransplanteerde patiënten (HR voor overlijden 3,89; p<0,001).”
Voor deze analyse is gekeken naar de aanwezigheid van TP53-mutaties op het moment van diagnose, maar door behandelingen die gegeven worden tussen diagnose en transplantatie zouden gemuteerde klonen kunnen verdwijnen of kleiner worden. Dat bleek bij een deel van de patiënten inderdaad het geval te zijn. Mogelijk zijn dat juist degenen die lang overleven na een stamceltransplantatie. “Maar de uitkomsten na transplantatie van patiënten bij wie TP53 verdween waren vergelijkbaar met die van patiënten bij wie de TP53-mutatieload niet afnam. Het persisteren van de TP53-mutatie heeft dus geen effect op de overleving. Dit laat ook zien dat stamceltransplantatie dé manier is om 25% overleving te halen, en niet een van die voorafgaande behandelingen”, aldus Versluis.
Gereduceerde conditionering
Bij 7% van de patiënten werd een mutatie in DDX41 gevonden. Dit is vaak een kiembaanmutatie, maar kan wel bijdragen aan het ontstaan van MDS. In de 1102-studie hadden patiënten met een DDX41-mutatie een gunstige uitkomst, wat ook al bekend was uit de literatuur. Versluis: “Opvallend was dat bijna al deze patiënten getransplanteerd waren. Slechts één patiënt kreeg een recidief, maar vijf patiënten overleden door complicaties van de transplantatie. Voor die patiënten pleiten we voor een conditionering met gereduceerde intensiteit, waardoor ze zo min mogelijk blootgesteld worden aan de complicaties van de transplantatie.”
Transplantatie overwegen
Dit is de eerste biological assignment-studie (donor versus geen donor) die laat zien dat patiënten met een TP53-mutatie kunnen profiteren van allogene stamceltransplantatie, aldus Versluis. “Er zijn mensen die betwijfelen of zo’n behandeling gegeven moet worden, omdat deze patiënten een slechte prognose hebben. Maar wij laten met deze data zien dat er wel voordeel is, dat een transplantatie toch een kans op lange overleving kan bieden, al kan het nog steeds duidelijk beter. Bij een patiënt met MDS die een TP53-mutatie heeft zou je een transplantatie moeten blijven overwegen.”
Hij denkt dat dit advies op basis van deze studie nog breder te trekken is: “Alle patiënten met genetisch hoog-risico MDS kunnen voordeel hebben van allogene stamceltransplantatie. We hebben ook gekeken naar patiënten die voldoen aan moleculair zeer hoog risico volgens de nieuwe IPSS-classificatie. Ook in die groep gaf transplanteren voordeel ten opzichte van niet transplanteren.”
Ondanks het voordeel dat allogene stamceltransplantatie biedt kan en moet de overleving van patiënten met een TP53-mutatie nog beter, vindt Versluis. “Daar moeten we in de komende tijd aan werken. Daarbij kun je denken aan verbetering van de stamceltransplantatie met bijvoorbeeld extra donorlymfocyteninfusies, of onderhoudsbehandeling na de stamceltransplantatie met azacytidine, of nieuwe medicijnen zoals magrolimab en eprenetapopt die nu in studies worden onderzocht.”
Referenties
1. Nakamura R, et al. J Clin Oncol 2021;39:3328-39.
2. Versluis J, et al. J Clin Oncol 2023;41:4497-510.
Dr. Astrid Danen, wetenschapsjournalist
Oncologie Up-to-date 2023 vol 14 nummer 6
DEEL DIT ARTIKEL:
