Onderzoek doen naar de behandeling van zeldzame tumoren is lastig, waardoor nieuwe therapieën maar moeizaam hun weg vinden naar deze patiëntengroep. Internist-oncoloog prof. dr. Carla van Herpen (Radboudumc, Nijmegen) probeert hier verandering in te brengen, onder meer voor speekselklierkanker.
Per jaar krijgen ongeveer 160 Nederlanders de diagnose speekselklierkanker. “Van deze zeldzame vorm van kanker bestaan bovendien 24 pathologisch verschillende soorten”, vertelt hoogleraar Rare CancersCarla van Herpen. “Dat maakt onderzoek doen naar therapieën niet eenvoudig.”
Speekselklierkanker kan ontstaan in elke speekselklier: de twee parotisklieren, de twee submandibulaire klieren en de twee sublinguale, maar ook in een van de vele kleine speekselkliertjes. Vanwege de kleine aantallen en de veelheid aan typen tumoren is ook de diagnostiek vaak lastig. Er is zelfs één variant - het adenoïd cysteus carcinoom (ACC) - die in het hele lichaam kan ontstaan. “Bijvoorbeeld in de borst, de long of de cervix”, aldus de internist-oncoloog. “Ondanks de anatomische locatie oogt het onder de microscoop echt als ACC, en dient het ook als zodanig behandeld te worden.” Dat gebeurt alleen niet altijd. “Een ACC in de borst wordt helaas regelmatig uitgemaakt voor een triple-negatief mammacarcinoom, met alle consequenties van dien”, merkt ze op.
Wel degelijk respons
De standaardbehandeling van kleine en operabele speekselkliertumoren is chirurgie, meestal gevolgd door radiotherapie. “Toch komt de tumor regelmatig terug of ontstaan er uitzaaiingen”, merkt Van Herpen op. “Naar schatting bij ruim de helft van de patiënten. Veel behandelaren denken dat we dan niet zo veel kunnen betekenen voor patiënten, maar dat is in een heel aantal gevallen niet waar”, legt ze uit. Wat het moeilijk maakt, is dat in het verleden alle 24 soorten speekselklierkanker op één hoop werden gegooid, en dat er wegens de kleine aantallen geen fase 3-studies gedaan konden worden. “Maar er zijn wel degelijk fase 2-studies gedaan die een respons laten zien bij 30% tot 50% van de patiënten. Het gevoel van fatalisme dat veel artsen dus voelen bij teruggekeerde of gemetastaseerde speekselklierkanker is wat mij betreft dan ook niet terecht.” Van Herpen geeft haar patiënten met uitgezaaide speekselklierkanker vaak therapie op een moment dat het nodig is. Een deel van de patiënten participeert in studies, bijvoorbeeld de in Nederland lopende DRUP-studie.
Hormoontherapie
Van Herpen zoekt zelf ook naar nieuwe behandelingen voor uitgezaaide speekselklierkanker. “Tien jaar geleden constateerde patholoog prof. dr. Piet Slootweg (Radboudumc) dat een van de 24 soorten speekselklierkanker, namelijk het salivary duct carcinoom (SDC), op celniveau erg lijkt op prostaatkanker”, vertelt ze. “Dit type kanker heeft ook de androgeenreceptor. Wij dachten: misschien kunnen patiënten met de gemetastaseerde vorm van SDC dan ook baat hebben bij (anti-)hormoontherapie.” Deze gedachte werd getoetst. “In 2011 volgde onze eerste publicatie - met tien patiënten destijds de grootste serie wereldwijd. We lieten zien dat 20% van deze patiënten met uitzaaiingen een partiële respons vertoonde, dat 30% stabiele ziekte had en dat hersenmetastasen ook kunnen reageren op de hormoontherapie.” Dit was voldoende aanleiding voor een vervolgstudie. “In 2018 publiceerden we een studie met 35 patiënten waarin we aantoonden dat patiënten met uitgezaaide SDC langer leefden met hormoontherapie dan met best supportive care alleen. De overleving was vijf maanden met best supportive careen zeventien maanden mét hormoontherapie, een behoorlijke winst dus.”
Voortgang zonder fase 3-studies
Omdat uit het onderzoek bleek dat bij ongeveer driekwart van de patiënten met SDC na de operatie de ziekte terugkeerde (recidief en/of metastasen), dachten de onderzoekers aan adjuvante hormoontherapie. “We zijn dit als eersten ter wereld gaan bestuderen bij 22 patiënten, samen met onderzoekers uit Milaan. De progressievrije overleving bleek evident toe te nemen, de overleving nét niet significant.” Deze studie zal binnenkort verschijnen in het European Journal of Cancer.
Ook zonder fase 3-studies kun je succesvol onderzoek doen bij zeldzame kankers, wil Van Herpen maar zeggen. “Als je alles heel netjes registreert en wellicht vergelijkingen maakt met historische controles, en als je dan zeer grote verschillen ziet… meer bewijs krijg je niet, al voeg je wereldwijd álle patiënten samen. Het zou zonde zijn en ook niet terecht als patiënten met zeldzame kankers niet profiteren van nieuwe geneesmiddelen.”
Als hoogleraar Rare Cancersweet ze er alles van: “We boeken winst in de prognose van patiënten met vaak voorkomende kankers, maar bij patiënten met zeldzame tumoren blijft die achter. Dat moeten we kunnen verbeteren, ook zonder grote fase 3-studies.”
Van Herpen en haar collega’s doen niet alleen onderzoek naar SDC, maar ook naar de overige typen gemetastaseerde speekselklierkanker. “We kijken bijvoorbeeld naar de groep tumoren met c-MET-expressie, waarvoor de voor niercelcarcinoom geregistreerde c-MET-remmer cabozantinib zou kunnen werken. Er loopt nu een fase 2-studie bij álle soorten uitgezaaide speekselklierkanker met c-MET-expressie, waarbij we ook naar de afzonderlijke soort kijken, zodat we kunnen onderscheiden bij welke soort het werkt en bij welke niet.” Voor deze studie zijn in korte tijd al tien patiënten geïncludeerd. “Patiënten zijn erg gemotiveerd en blij dat we onderzoek doen”, merkt Van Herpen op. De resultaten zijn nog niet bekend.
PSMA-lutetiumtherapie
Een andere mogelijke nieuwe therapie is PSMA-lutetiumtherapie. “Die benadering komt voort uit een toevalsbevinding”, vertelt Van Herpen. “Een prostaatkankerpatiënt onderging een PSMA-scan, waaruit bleek dat hij óók een speekselkliertumor had met metastasen. We zijn toen gaan kijken hoeveel patiënten met speekselklierkanker PSMA-expressie hadden op de PET-scan, en of dat mogelijkheden biedt voor behandeling.” Er volgde een prospectieve studie met 25 patiënten: vijftien met ACC en tien met SDC. Die werd deels gesponsord door de Nederlandse en de Amerikaanse patiëntenvereniging. “In zesenhalve maand hebben we alle 25 patiënten geïncludeerd. We zagen dat een groot deel van de tumoren en de uitzaaiingen inderdaad PSMA-avide is. Botmetastasen zien we soms niet op de CT-scan, maar werden wel zichtbaar met de PSMA-scan - hier hebben een aantal deelnemers dus ook rechtstreeks iets aan gehad, omdat we ze konden bestralen op tot dan toe onzichtbare uitzaaiingen.”
In principe zou een groot deel van deze patiënten baat kunnen hebben bij PSMA-lutetiumtherapie, waarbij het radioactieve lutetium-177 zich hecht aan PSMA en zo de tumoren bestraalt. “We hebben afgelopen december een subsidie van ruim 650.000 euro ontvangen van KWF-Alpe d’HuZes om uit te zoeken hoe we dit veilig kunnen gaan onderzoeken”, zegt Van Herpen. “Patiënten met speekselklierkanker hebben namelijk vaak grote uitzaaiingen in bijvoorbeeld de longen.” Dit onderzoek start dit jaar.
Immunotherapie
Naar immunotherapie voor speekselklierkanker loopt wereldwijd een aantal studies. “In de meeste studies wordt één middel toegediend; helaas werkt dat maar bij een heel klein deel van de patiënten”, licht Van Herpen toe. “Bij ons start nu een onderzoeker die zich gaat richten op de immunologische micro-environmentvan speekselkliertumoren. Een deel van deze tumoren bevat weinig witte bloedcellen - het zijn ‘koude’ tumoren. Dan moet je een slimmere aanpak bedenken dan met één checkpointremmer.” Het plan is daar eerst een theoretisch kader voor te schetsen en daarna gepersonaliseerde studies uit te voeren.
Patiëntencontact
Het Radboudumc ontvangt als expertisecentrum voor speekselklierkanker steeds meer patiënten met deze aandoening. “Ik leer veel van hun verhalen”, zegt ze. “Ik vertel ze over hun prognose en de behandelopties en merk dat veel patiënten zich eenzaam voelen - niemand in hun omgeving kent de ziekte, behandelaren weten er soms ook weinig van af…”
Voor Van Herpen reden om patiënten samen te brengen. “Patiënten en artsen kwamen voor het eerst samen in december 2015, dat was een bijzondere avond. Sindsdien komen we regelmatig samen.” De patiënten brengen ook geld bijeen voor onderzoek, onder andere met een gala in 2016. “Het is heel mooi om samen te werken met patiënten. Ze willen de zorg echt verbeteren, ze praten met verzekeraars en lezen mee met onderzoeksvoorstellen. En ze dragen ook vragen aan, niet alleen over nieuwe therapieën maar ook: hoe kom ik aan deze ziekte?”
Oorzaken
Over de etiologie van speekselklierkanker is namelijk weinig bekend. “We weten dat de ziekte drie tot vier keer zo vaak mannen treft als vrouwen. De gemiddelde leeftijd ligt tussen de 50 en 60 jaar, de jongste patiënt die ik ooit had was achttien jaar. Er zijn geen risicofactoren bekend.” Om meer inzicht te krijgen in de oorzaken, is vanuit het Radboudumc nu een vragenlijstonderzoek gestart gericht op erfelijkheid en leefstijl. “We verzamelden al data van 100 patiënten en breiden nu uit naar heel Nederland. Uiteindelijk willen we komen tot 400 tot 500 patiënten. “Met al dit onderzoek willen we werkelijk de kwaliteit van leven en de overleving van patiënten met speekselklierkanker verbeteren.”
Dr. Diana de Veld, wetenschapsjournalist
Oncologie Up-to-date 2019 vol 10 nummer 1
DEEL DIT ARTIKEL:
