De standaardprocedure om te bepalen of blaaskanker in de blaasspier groeit is het verrichten van een transurethrale resectie. Dit is tijdsintensief en geeft een risico op verspreiding van tumorcellen in het bloed die mogelijk tot metastasen leiden. Oncologisch uroloog dr. Toine van der Heijden en epidemioloog prof. dr. Bart Kiemeney (beiden Radboudumc te Nijmegen) starten een onderzoek om te bepalen of een alternatieve stadiëringsmethode sneller en veiliger is.
De laatste dertig jaar is nauwelijks verbetering opgetreden in de prognose van spierinvasief blaaskanker. Binnen vijf jaar na de diagnose is de helft van de patiënten die in opzet een curatieve lokale behandeling hebben ondergaan, overleden. Gaan de ontwikkelingen op het gebied van immunotherapie en targeted therapy volledig voorbij aan spierinvasief blaaskanker? “Zeker niet”, zegt Toine van der Heijden. “Maar immunotherapie wordt met name toegepast bij patiënten met gemetastaseerd blaascarcinoom, of bij patiënten die een cystectomie met klierdissectie hebben ondergaan waarbij de weefseluitslag lokale stadium T3- of kliergemetastaseerde ziekte laat zien. De vraag is of deze behandeling niet veel eerder in het behandeltraject moet worden ingezet. Verder hebben we de laatste decennia naast betere operatietechnieken neoadjuvante chemotherapie en adjuvante chemo- of immunotherapie gekregen. Desondanks blijft de overleving slecht. Dat dwingt ons om verder te kijken.”
Potentieel schadelijk effect
De standaardbehandeling bij patiënten die vermoedelijk een spierinvasieve blaastumor hebben is een transurethrale resectie (TURT). “Dit wordt gedaan om vast te stellen dat daadwerkelijk sprake is van spierinvasie”, vertelt Van der Heijden. Zo niet, dan is deze ingreep meteen een curatieve behandeling. Is echter wel sprake van spierinvasie, dan is de ingreep diagnostisch en volgt een ingrijpende radicale behandeling.”
De vraag is of de TURT een veilige behandeling is. Van der Heijden: “De tumor wordt daarbij gefragmenteerd terwijl de blaas onder hoge vloeistofdruk wordt gehouden. Tevens wordt een deel van de spier meegenomen, om te kunnen bepalen of de tumor al dan niet spierinvasief is. Komen bij die ingreep tumorcellen in de bloedbaan terecht, dan zou dat in theorie metastasen kunnen veroorzaken die op het moment van de tweede operatie, de radicale cystectomie, nog niet aantoonbaar zijn. Daarnaast is sprake van een significante vertraging op het moment dat bij de TURT geen spierweefsel wordt aangetroffen. Een re-TURT is dan geïndiceerd. Bij 30% van de patiënten die deze ondergaan wordt uiteindelijk alsnog spierinvasie vastgesteld. Dan heb je het al gauw over een maand of vier vertraging voordat de radicale cystectomie heeft plaatsgevonden.”
BLADparadigm-studie
Er moet een betere en snellere manier zijn om spierinvasie bij blaaskanker aan te tonen, bedacht Van der Heijden tezamen met Bart Kiemeney. Daarom dienden zij bij ZonMw een subsidieaanvraag in voor een studie die de naam BLADparadigm meekreeg.1 Van der Heijden vertelt: “Het is een gerandomiseerde, vergelijkende, tweearmige studie, bedoeld om aan te tonen dat een MRI-scan van de blaas in combinatie met een poliklinische biopsie een veiligere, goedkopere en snellere methode is om spierinvasie bij blaaskanker aan te tonen of uit te sluiten. Hiermee wordt de periode tot de definitieve radicale behandeling - als inderdaad sprake is van een spierinvasieve tumor - verkort in vergelijking met de TURT.”
Van der Heijden hoopt de studie binnen enkele maanden te starten. De opzet is 360 patiënten te includeren, die 1:1 gerandomiseerd worden voor standaard TURT óf een multiparametrische MRI-scan in combinatie met een poliklinische biopsie. “We zullen beide patiëntengroepen dan volgen om de verschillen in behandeltijd en progressievrije overleving te kunnen vergelijken”, zegt hij. Een extra doel is de kosten van beide behandelopties in kaart te brengen. “De TURT is veel duurder dan de andere optie.”
Zijtakstudie
Een zijtak van de BLADparadigm- is de Pre-BLADparadigm-studie. Doel hiervan is het vaststellen van het effect van TURT op het aantal circulerende tumorcellen in het bloed van patiënten met een verdenking op spierinvasief blaaskanker. “Onze eerste resultaten laten zien dat bij 40% van de patiënten die geen circulerende tumorcellen hebben voor de ingreep, die na de TURT wel hebben”, zegt Van der Heijden. “De TURT lijkt dus de oorzaak van het vóórkomen van de tumorcellen in het bloed. In veel gevallen gaat het om klontjes van circulerende tumorcellen, tot wel veertien of vijftien aaneen geklit, in de bloedbaan. Zo’n cluster van cellen heeft veel meer kans om te overleven en uiteindelijk metastasen te veroorzaken dan losse cellen. Die kans is een factor vijftig groter.”
Deze substudie valt buiten de hoofdstudie waarvoor ZonMw subsidie heeft verstrekt. “Maar de relevantie is duidelijk”, zegt Kiemeney. “We hopen daarom dat KWF Kankerbestrijding onze aanvraag ervoor zal honoreren. Het is zeer waardevol als we - op basis van BLADparadigm - kunnen aantonen dat we die clusters van circulerende tumorcellen kunnen voorkomen.” Van der Heijden: “Het zou heel mooi zijn als we dit kunnen meten bij de 180 patiënten in de TURT-arm van BLADparadigm, want dan kunnen we het relateren aan de ziekteprogressie.” Tot nu toe zijn de circulerende tumorcellen alleen in onderzoeken met kleine patiëntaantallen onderzocht. “Zelfs die twintig waarbij wij dit tot nu toe hebben gedaan is al een vrij groot aantal”, zegt Van der Heijden. “We willen ook weten of die cellen karakteristieken hebben om een metastase te veroorzaken. In komende jaren willen we ook biopten van metastasen gaan linken aan de circulerende cellen die zijn vrijgekomen na TURT. Dan hebben we hard bewijs dat de metastasering inderdaad door de TURT is veroorzaakt.”
Waardevol alternatief
Als de data die uit BLADparadigm en Pre-BLADparadigm komen kloppen met de verwachtingen van de onderzoekers, zal dit revolutionair zijn in de urologie, stelt Kiemeney. Van der Heijden: “Als ik erover vertel aan collega’s, krijg ik altijd te horen ‘Je moet spierinvasie bewijzen door middel van TURT’. En dat begrijp ik. Maar als ik ze dan herinner aan het feit dat voor veel andere vormen van kanker puur op basis van beeldvorming het behandelbeleid wordt bepaald, beginnen ze te twijfelen aan hun mening. Afgezien daarvan, waarom zou je een tumor verwijderen door middel van fragmenteren en heel veel vertraging inbouwen terwijl er een waardevol alternatief is dat sneller behandelen mogelijk maakt en bovendien verspreiding van tumorcellen voorkomt?”
Over vijf jaar moet er duidelijkheid zijn. De planning van BLADparadigm is drie jaar patiëntinclusie en daarna twee jaar follow-up. Patiënten moeten voldoende fit zijn voor de TURT en radicale behandeling nadien. Bovendien moeten er geen contra-indicaties zijn voor het MRI-onderzoek (bijvoorbeeld ernstige claustrofobie of contrastallergie). De verwachting is dat circa 40% van de 2.000 patiënten die jaarlijks met spierinvasieve blaaskanker worden gediagnosticeerd zal afvallen omdat ze bij diagnose al gemetastaseerde ziekte hebben, of niet fit genoeg zijn voor radicale behandeling.
Van der Heijden: “Het consortium dat we bij ZonMw hebben aangemeld, bestaat uit twaalf centra. Vijf andere centra hebben nu al uit eigen beweging gevraagd of ze ook aan de studie kunnen meedoen. Dat is een goed teken, het laat zien dat het belang van deze studie wordt erkend. Terecht, niet voor niets vormt het woord paradigma een onderdeel van de naam van de studie.”
Referentie
1. Multi-parametric MRI in patients suspected for muscle invasive bladder cancer: a new local staging paradigm. Te raadplegen via projecten.zonmw.nl
Drs. Frank van Wijck, wetenschapsjournalist
Oncologie Up-to-date 2023 vol 14 nummer 4
DEEL DIT ARTIKEL:
