Het onderzoek naar neuroblastoom zit in een stroomversnelling, en dat was goed merkbaar tijdens het virtuele Advances in Neuroblastoma Research-congres dat gehouden werd van 25-27 januari jl. Organisatoren prof. dr. Frank Speleman (Gent, België), prof. dr. Rogier Versteeg (Amsterdam UMC) en kinderoncoloog prof. dr. Max van Noesel (Prinses Máxima Centrum voor kinderoncologie, Utrecht) vertellen over veelbelovende nieuwe behandelingen en doorbraken die meer inzicht bieden in de biologie van de ziekte.
Elk jaar worden in Nederland ongeveer 25-30 kinderen gediagnosticeerd met een neuroblastoom. Ruim de helft van hen behoort tot de hoog-risicogroep, met een overleving van ongeveer 50%. Daarnaast is er een groep patiënten met een laag tot gemiddeld risico, die een minder intensieve behandeling nodig heeft. Zij hebben een relatief goede prognose, met een overleving van ongeveer 70-95%. Chemotherapie, operatie en bestraling behoren tot het standaardarsenaal; nieuw is de toevoeging van immuno- en doelgerichte therapie.
ALK-remmers en anti-GD2
Het grootste probleem bij de hoog-risiconeuroblastomen is dat de tumor vaak terugkomt. “Voordat we immunotherapie gebruikten, kreeg 50% van de patiënten een recidief, nu is dat 30-40%, wat nog steeds zeer hoog is voor kinderen die een intensieve behandeling hebben doorgemaakt en in principe tumorvrij zijn”, aldus Max van Noesel. “Twee trends zijn het meest veelbelovend om dit op te lossen. Ten eerste de inzet van ALK-remmers bij de subgroep met een ALK-afwijking, tegenwoordig ook in combinatie met chemotherapie, zowel in de recidiefsetting als in de eerste lijn. Dit onderzoek bevindt zich nog in fase 1/2, waarbij lorlatinib tot nu toe het meest veelbelovend is.” Activerende mutaties in ALK komen voor bij ongeveer 10% van de patiënten. Veel andere doelgerichte middelen worden getest in preklinische en klinische studies, zoals de ESMART-studie (NCT02813135), maar daar zit op dit moment nog geen grote doorbraak in.
“De tweede grote ontwikkeling is immunotherapie gericht tegen het ganglioside GD2. Dit komt redelijk specifiek voor op het oppervlak van meer dan 90% van de neuroblastomen. Het komt ook voor op perifere zenuwen, dus pijn is een bijwerking. Onderhoudstherapie met anti-GD2-antilichamen bij hoog-risicoziekte geeft een overlevingsvoordeel op lange termijn van 10-15%, en is nu standaardtherapie. De volgende stap zal zijn om dit op andere manieren in te zetten. De eerste CAR-T-celtherapie op basis van GD2, die tijdens het congres werd gepresenteerd, liet een aantal complete en partiële remissies zien, plus een acceptabele tolerantie. Dat is de eerste keer dat CAR-T-celtherapie enige effectiviteit laat zien bij neuroblastoom, en het zijn bemoedigende resultaten, al gaat het nog maar om een klein aantal patiënten.”
Genetische kenmerken
Het onderzoek naar de onderliggende biologie van neuroblastoom heeft de laatste jaren veel vooruitgang geboekt. Bekend was al dat amplificatie van het MYCN-gen vaak voorkomt bij de agressieve vorm van neuroblastoom. Inmiddels is er ook beter zicht op tumoren in deze hoog-risicogroep die geen MYCN-amplificatie hebben, aldus Frank Speleman. “In een deel van deze tumoren is het hTERT-gen geactiveerd, een immortalisatiegen. Bij een kleinere subgroep van doorgaans wat oudere patiënten zien we immortalisatie door alternatieve telomeerverlenging (ALT), en zij hebben vaak ook een specifiek defect in het ATRX-gen”, vertelt hij. “Bij tumoren met een zeer gunstige prognose zien we dat er weinig of geen defecten zijn die we bij de hoog-risicotumoren vinden. Volledige chromosoomafwijkingen komen in deze groep wel voor, maar hebben blijkbaar weinig impact op de agressiviteit van de tumoren. Over het geheel genomen hebben we nu een goede kijk op de genetische defecten. Naast leeftijd en stadium van de tumor worden nu ook deze genetische parameters meegenomen bij het therapeutisch beleid.”
Primitieve cel
Een recente ontdekking is de zogeheten plasticiteit van neuroblastoomcellen. “Dezelfde cel, met dezelfde mutaties, kan twee gedaanten aannemen”, legt Rogier Versteeg uit. “Van een normaal neuroblastoomuiterlijk kan deze cel plotseling switchen naar een heel primitieve cel, met totaal andere eigenschappen. Dat is eerst ontdekt in cellijnen die in vitro werden gekweekt. De grote vraag was of dit ook voorkomt bij de patiënt. Op dit congres vertelden twee groepen voor het eerst dat ze deze cellen ook bij patiënten hebben gezien, maar twee andere groepen hebben ze juist niet kunnen vinden. Andere presentaties gaven aanknopingspunten over wat het dan voor cellen zijn. De normale embryogenese van het perifere sympathische zenuwstelsel, het weefsel waaruit neuroblastomen voortkomen, is grotendeels opgehelderd met nieuwe technieken zoals single cell RNA-analyse, waarmee je in elke cel afzonderlijk kunt kijken wat die precies doet. Twee groepen presenteerden grote doorbraken over hoe de hele ontwikkeling van deze cellen verloopt.
De twee gedaanten die een neuroblastoomcel kan aannemen blijken precies te passen bij verschillende ontwikkelingsstadia. De tumorcel herhaalt die ontwikkeling, en kan tussen twee stadia heen en weer schieten. Dit is belangrijk nieuws, want die primitieve cel blijkt resistent te zijn tegen veel therapieën die nu gebruikt worden bij neuroblastoom. De grote vraag is nu of deze primitieve cellen ook bij de patiënt voorkomen en resistent zijn tegen de huidige behandelingen, en of ze verantwoordelijk zijn voor het uitgroeien van een resistente tumor.”
Nieuwe targets
De aandacht van het onderzoek verschuift nu steeds meer naar mogelijke therapeutische targets. “Een van de speerpunten in het pediatrische kankeronderzoek is het identificeren van ontwikkelingspathways die in de tumor misbruikt worden”, aldus Speleman. “Daar krijgen we nu meer gedetailleerde inzichten in door single cell-analyses, waarmee we elke cel volledig moleculair kunnen ontrafelen. Een ander areaal van mogelijkheden biedt zich aan vanuit het farmacologisch targetten van niet-gemuteerde eiwitten, waarvan de tumor zeer afhankelijk is. Vergeleken met volwassenen is de mutatieload in de meeste pediatrische kankers heel laag. Zogeheten molecular degraders kunnen ervoor zorgen dat eiwitten waarvan de tumor afhankelijk is afgebroken worden. Daarvoor is het belangrijk om de verstoorde biologie van de tumor in kaart te brengen.
Het onderzoek naar de kenmerken van de cel, en het switchen van celtype, bevindt zich nu echt in een stroomversnelling. Epigenetica is daar een onderdeel van. Daarnaast kunnen we, door de doorbraak van single cell-technologie, de interactie tussen de tumor en het omgevende weefsel beter gaan bestuderen, en inzicht krijgen in hoe de tumor het immuunsysteem omzeilt.” Versteeg vult aan: “Het onderzoek gaat nu in een enorm tempo, er zijn gigantische doorbraken, en dit was wat dat betreft echt een spectaculair congres.”
Dr. Astrid Danen, wetenschapsjournalist
Oncologie Up-to-date 2021 vol 12 nummer 2
DEEL DIT ARTIKEL:
