De laatste jaren groeit de belangstelling voor de verschillen tussen de seksen als het om ziekte en gezondheid gaat. Zo is pas vrij kort duidelijk dat de klassieke symptomen van een hartinfarct eigenlijk alleen bij mannen optreden. Ook bij vormen van kanker die bij beide geslachten voorkomen bestaan verschillen om rekening mee te houden. Zo verschillen de incidentie, de respons op medicijnen en andere biologische kenmerken van tumoren. Deze zijn relevant voor op de persoon gerichte behandelingen, aldus arts-onderzoeker Willemieke Dijksterhuis (Amsterdam UMC, locatie AMC) en epidemioloog prof. dr. Valery Lemmens (IKNL).
“Het onderwerp is hot”, constateert Willemieke Dijksterhuis. Zij doet promotieonderzoek naar slokdarm- en maagkanker in het Amsterdam UMC, locatie AMC. “De oncologie richt zich steeds meer op geïndividualiseerde behandelingen op basis van biologische kenmerken van de tumor. Hierbij werden tot voor kort mogelijke sekseverschillen over het hoofd gezien. In het streven naar precision medicine is dit een grote lacune.” “Terwijl aandacht ervoor wel voor de hand zou liggen”, voegt Valery Lemmens toe. Hij denkt dat de oplevende belangstelling voor sekseverschillen ook met de maatschappelijke ontwikkeling te maken heeft.
Deze trend is intussen ook doorgedrongen tot organisaties als de ESMO, die er onlangs een aparte workshop aan wijdde in Lausanne (Zwitserland). De keuze voor die plaats was geen toevallige. Oncologen van de universiteit aldaar doen veel onderzoek naar de invloed van sekseverschillen op het verloop en de behandeling van kanker.1
Voorkomen
Het absolute aantal gevallen van kanker is de laatste dertig jaar verdubbeld. Opgesplitst naar sekse is duidelijk dat kanker vaker voorkomt bij mannen. Inzoomend op de leeftijd blijkt echter dat op middelbare en zeer hoge leeftijd kanker vaker voorkomt bij vrouwen. Het verschil tussen mannen en vrouwen is in die dertig jaar wel kleiner geworden. “Dat kan betekenen dat over een jaar of twintig kanker juist meer voorkomt bij vrouwen”, aldus Lemmens.
Belangrijkste oorzaak van het sekseverschil is roken. Na de oorlog rookten mannen massaal, maar sinds de jaren zeventig van de vorige eeuw zijn ze minder gaan roken. Vrouwen begonnen er vooral pas vanaf de jaren zestig van de vorige eeuw mee en rookten langer in grote getale door. Daardoor krijgen vrouwen nu bijna net zo vaak longkanker als mannen, op middelbare leeftijd zelfs vaker. Andere tumoren die juist vaker voorkomen bij vrouwen dan bij mannen zijn melanoom, schildklierkanker en galblaaskanker.
Darmkanker komt meer voor bij mannen, maar vrouwen hebben relatief vaker een tumor in de rechterzijde van de darm. Deze hebben een slechtere prognose omdat ze, anders dan ‘mannelijke’ linkszijdige tumoren, eerder uitzaaien naar het buikvlies dan naar de lever. Levermetastasen zijn immers beter te behandelen.
Bij slokdarmkanker valt bij mannen een sterke toename op van adenocarcinomen in het lagere deel. De verklaring is de toename van overgewicht en het verschil in vetverdeling tussen mannen en vrouwen. Daardoor hebben mannen vaker last van oprispend maagzuur, een belangrijke oorzaak. Daarbij missen ze het beschermende, ontstekingsremmende effect van oestrogenen.
Gelet op de overleving blijkt dat die bij vrouwen beter is. Statistieken laten zien dat van de vrouwen na één jaar bijna 80% nog leeft, tegen 76% van de mannen. Na vijf jaar is dit 65% versus 59%. “Hierbij zijn echter ook alle seksespecifieke vormen van kanker meegenomen. De vergelijking is dus niet helemaal eerlijk”, waarschuwt Lemmens. Niettemin concludeert hij dat vrouwen vaker kanker overleven. Het grootste verschil in overleving tussen mannen en vrouwen is te zien bij het melanoom.2
Chemo- en immunotherapie
Een belangrijk punt van verschil is de manier waarop de lichamen van mannen en vrouwen op medicijnen reageren: de farmacokinetiek. Vrouwen hebben meer vet en een hogere orgaanperfusie dan mannen. Omdat ook de klaring van medicijnen door de nieren minder is, zijn de medicijnspiegels in het bloed bij vrouwen gewoonlijk hoger dan bij mannen. Minder duidelijk is hoe sekseverschillen de farmacodynamiek beïnvloeden. Mogelijk spelen bepaalde genen op het X-chromosoom, als ook geslachts- en groeihormonen een rol.
Bij de dosering van chemotherapeutica wordt uitgegaan van vastgestelde dosis-effectrelaties. Bij verschillende vormen van chemotherapie ervaren vrouwen meer toxiciteit dan mannen, wat mogelijk ook tot uiting komt in de effectiviteit en de overleving. Dat kan komen doordat trials in het verleden vaak overwegend mannen includeerden. De aanbevolen doses zijn daarop geënt. “De extra toxiciteit bij vrouwen kan dus komen doordat ze een relatief hogere dosis krijgen”, aldus Dijksterhuis. “Maar het kan net zo goed zijn dat mannen relatief te laag gedoseerd worden, omdat ze geen toxiciteit ervaren. Wat hier het geval is weten we niet.”
Bij immunotherapie spelen dosis-responsrelaties een beperktere rol en worden vaste doses gegeven. Verschillen tussen mannen en vrouwen ontstaan dan door verschillen in de immuunrespons. Vrouwen hebben in het algemeen een betere immuunrespons. De keerzijde is een groter risico op auto-immuunziekten. Dijksterhuis: “Daarnaast wordt gespeculeerd dat het verschil in immuunrespons ook een rol speelt in het risico om aan kanker te overlijden. Dat zou verklaren dat in het algemeen de overleving bij vrouwen beter is.”
Vorig jaar publiceerde The Lancet Oncology een onderzoek dat laat zien dat bij veel kankersoorten juist mannen beter reageren op immunotherapie.3 “Dat zou kunnen komen doordat vrouwen minder baat hebben bij immunotherapie door het verschil in immuunrespons, maar ook doordat zij sneller resistent worden en daardoor eerder stoppen met immunotherapie”, aldus Dijksterhuis.
Richtlijn
Er ligt op het terrein van de sekseverschillen een heel onderzoeksterrein vrijwel braak. Duidelijke ontwikkelingen zijn er wel. Uit een recent overzicht blijkt dat er tegenwoordig geen verschil meer is in de inclusie van mannen en vrouwen in studies.4 Dat is ook conform een richtlijn van de National Institutes of Health uit 2015. “Als je kijkt naar trials naar immunotherapie is echter ongeveer twee derde man”, constateert Dijksterhuis.3 Ook bij proefdieren en cellijnen in preklinisch onderzoek zijn mannetjes en hun cellen nog steeds oververtegenwoordigd. De richtlijn beveelt aan om het geslacht als variabele mee te nemen in de opzet en rapportage van onderzoek op elk niveau. Als er verschillen worden gezien in de effectiviteit en toxiciteit van medicijnen, moeten de middelen op beide seksen worden getest en doses worden aangepast aan het geslacht.”
Referenties
1. Özdemir BC, et al. J Clin Oncol 2018;36:2680-3.
2. Joosse A. Gender Differences in Melanoma Progression and Survival. Proefschrift EUR 2014. https://repub.eur.nl/pub/50517/140207_Joosse-Arjen.pdf
3. Conforti F, et al. Lancet Oncol 2018;19:737-46.
4. Labots G, et al. Br J Clin Pharmacol 2018;84:700-7.
Drs. Huup Dassen, wetenschapsjournalist
Oncologie Up-to-date 2019 vol 10 nummer 2
DEEL DIT ARTIKEL:
