Onderzoekers hebben ontdekt dat door een chemische aanpassing van het veelgebruikte doxorubicine, het antikankereffect kon worden losgekoppeld van de ernstige bijwerkingen. Dit is hoopvol, omdat de ernstige bijwerkingen vaak de reden zijn om de behandeling met antracyclines te staken terwijl deze middelen in het algemeen effectief zijn. De resultaten van de studie zijn recentelijk gepubliceerd in Proceedings of the National Academy of Sciences.1 Oncologie Up-to-date sprak met celbioloog dr. Xiaohang Qiao (Antoni van Leeuwenhoek, Amsterdam), scheikundige dr. Dennis Wander (Leiden Institute of Chemistry), en biomoleculair wetenschapper en promovendus drs. Sabina van der Zanden (Leids Universitair Medisch Centrum, Leiden) over hun onderzoek.
Antracyclines zoals doxorubicine, en in mindere mate epirubicine en daunorubicine, worden gebruikt bij de behandeling van verschillende solide en niet-solide tumortypen. Dit vaak in combinatie met andere chemotherapeutica, immuno- of radiotherapie. Een bekend probleem met antracyclines zijn de soms ernstige bijwerkingen, met name hartfalen, waardoor de patiënt moet stoppen met de medicatie. In een later stadium kunnen ook schade aan de reproductieorganen en (secundaire) tumoren ontstaan. Doxorubicine is een van de meest gebruikte en effectiefste chemotherapieën en als de patiënt moet stoppen, bijvoorbeeld vanwege het optreden van cardiotoxiciteit, is er niet altijd een goed alternatief voor handen.
Het gepubliceerde onderzoek komt mede voort uit eerdere observaties die door Xiaohang Qiao en haar klinische collega’s in China zijn gedaan tijdens de periode dat zij verbonden was aan de Chinese Academy of Science. Qiao: “Vooral bij patiënten met acute myeloïde leukemie (AML) werd gezien dat doxorubicine in vergelijking met de antracycline aclarubicine een overeenkomstige effectiviteit had, maar dat aclarubicine duidelijk minder ernstige bijwerkingen gaf. En dan vooral minder cardiotoxiciteit, dat zich vaak uit in hartfalen. Om deze reden werden AML-patiënten in steeds mindere mate behandeld met doxorubicine, ten gunste van aclarubicine. De vraag rees wat het verschil in dit bijwerkingenprofiel gaf tussen doxorubicine en aclarubicine.”
Werkingsmechanisme
Op basis van de observaties in China en inzichten vanuit de wetenschappelijke literatuur is Xiaohang Qiao toen gerichter onderzoek gestart. “Vervolgonderzoek leerde dat het antitumoreffect van doxorubicine tweeledig is. Doxorubicine maakt breuken in het DNA doordat het de werking van het enzym topo-isomerase II remt, daarnaast veroorzaakt het schade aan het chromatine. Chromatine speelt een belangrijke rol bij het compact maken van het DNA en bij de regulatie van de expressie van genen. De schade die antracyclines toebrengen aan het chromatine zijn het gevolg van de invoeging van deze medicijnen in het DNA. Hierdoor verandert de structuur van het chromatine door onder andere het verlies van histonen, met als gevolg dat de regulatie van de expressie van genen niet meer goed verloopt. Beide activiteiten kunnen leiden tot de dood van de kankercel. Nu blijkt dat juist de combinatie van deze twee activiteiten, DNA- en chromatineschade, de veroorzaker is van de ernstige bijwerkingen zoals hartfalen, onvruchtbaarheid en nieuwe tumoren.”
Methylering
De vraag welk deel van het antracyclinemolecuul verantwoordelijk is voor de bijwerkingen en wat het verschil is tussen doxorubicine en aclarubicine, werd opgepakt door Dennis Wander. Hij legt uit: “Door de structuur van doxorubicine te bestuderen, kwamen we erachter welk deel verantwoordelijk was voor de DNA-breuken. Doxorubicine en aclarubicine verschillen op meerdere punten van elkaar en we wilden graag weten welk deel verantwoordelijk is voor de verschillende bijwerkingen. Om de chemie in de vingers te krijgen en zo meer varianten te kunnen maken, heb ik mijn promotie besteed aan het opzetten van een chemische methodologie hiervoor. Waar doxorubicine een primair amine heeft, is dit amine in zowel aclarubicine als N,N-dimethyldoxorubicine gedimethyleerd en dus tertiair. Het N,N-dimethyldoxorubicine is een variant van doxorubicine die we gemaakt hebben om onze hypothese te testen dat juist de combinatie van twee activiteiten, zoals bekend voor doxorubicine, leidt tot toxiciteit. De resultaten van de studie laten zien dat de dimethylering de doorslaggevende factor is om de cardiotoxiciteit weg te synthetiseren.”
Studieopzet en resultaten
Sabina van der Zanden, werkzaam als promovendus in de Chemische Immunologiegroep van prof. dr. Sjaak Neefjes (Leids Universitair Medisch Centrum), en ook betrokken bij de studie: ”Bij de medicamenteuze behandeling van patiënten worden antracyclines zoals doxorubicine vaak gebruikt in combinatie met andere middelen. Dit maakt het lastig om goed inzicht te krijgen welke activiteit precies verantwoordelijk is voor de hevige bijwerking. In onze studie gebruikten we de diverse antracyclines als monotherapie in verschillende muismodellen (tumormodel Trp53+/- en een wildtype FVB-model) om het effect van DNA- en/of chromatineschade op het ontstaan van de hevige bijwerkingen te bestuderen. De resultaten in de muismodellen lieten zien dat de door doxorubicine veroorzaakte bijwerkingen goed overeenkwamen met die bij mensen. Dit gaf een stevige onderbouwing om het muismodel te kunnen gebruiken voor het testen van de nieuwe variant N,N-dimethyldoxorubicine. Een ander belangrijk onderdeel van het onderzoek betrof het in vitro testen van het N,N-dimethyldoxorubicine, naast de andere antracyclines, op effectiviteit in verschillende menselijke tumorcellijnen. Uiteindelijk hebben we de effectiviteit van doxorubicine, aclarubicine en onze nieuwe variant N,N-dimethyldoxorubicine ook nog in een AML- en colontumormuismodel getest.”
Een uitgebreid onderzoek dus. Van der Zanden formuleert kort de belangrijkste bevinding van de studie: “We hebben laten zien waarom doxorubicine zoveel bijwerkingen geeft, namelijk door de combinatie van DNA- en chromatineschade. Als je dan de DNA-schadeactiviteit wegneemt door het toevoegen van twee methylgroepen aan het suikerdeel van doxorubicine, heb je nog steeds een effectief middel, maar dan wel met veel minder bijwerkingen. Mooi om te zien dat wat we scheikundig hadden bedacht, ook echt werkt in levende cellen en tumormodellen in muizen.”
Vervolgstudies
Van der Zanden schetst de plannen voor het vervolgonderzoek. “Binnen de lopende samenwerking tussen LUMC, het Antoni van Leeuwenhoek en het Leiden Institute of Chemistry (LIC) is de volgende stap om meer nieuwe antracyclinevarianten te testen en precies uit te zoeken welk deel van het molecuul welk effect heeft en onder welke voorwaarden. Verder willen we de minder toxische variant N,N-dimethyldoxorubicine gaan onderzoeken in een fase 1-studie. Daartoe is het wel belangrijk dat de varianten volgens good manufacturing practice worden geproduceerd. Binnen het LUMC en LIC zijn we druk bezig om dit te realiseren. Sjaak Neefjes zal een belangrijk deel van de recent toegewezen Spinozapremie daaraan kunnen besteden.”
Qiao concludeert: “Het uiteindelijke doel is om met de als effectief bekendstaande antracyclines een langere behandeling mogelijk te maken, doordat ze minder ernstige bijwerkingen geven.”
Referentie
1. Qiao X, et al. Proc Natl Acad Sci U S A 2020;117:15182-92.
Dr. Koos Bakker, medical writer
Oncologie Up-to-date 2020 vol 11 nummer 5
DEEL DIT ARTIKEL:
