Het concept precision of personalized medicine is buitengewoon aantrekkelijk. Patiënten met kanker leven langer als ze na een moleculaire analyse van hun tumoren een passend medicijn krijgen. Ondanks enkele successen is de werkelijkheid weerbarstiger. In een kritische analyse in The New England Journal of Medicine beweren de oncologen Ian Tannock en John Hickman dat de betekenis van precision medicine in de praktijk beperkt zal zijn. Hoogleraar Medische Oncologie prof. dr. Stefan Sleijfer, Erasmus MC Kanker Instituut, Rotterdam, plaatst er kanttekeningen bij.
De provocatie komt niet van de eersten de besten. Tannock was hoogleraar in Toronto en auteur van een veelgebruikt leerboek; Hickman was hoogleraar in Manchester. Zij baseren hun stelling op een aantal argumenten.1 Zo schrijven ze dat er nauwelijks klinische trials zijn die personalized medicine vergelijken met traditionele behandelingen. De enige tot nog toe gepubliceerde, de SHIVA-trial waarbij op basis van moleculaire veranderingen in een tumor een bepaald middel gegeven werd, laat geen duidelijk voordeel zien.2 Ook wijzen ze erop dat tumoren in de regel heterogeen zijn en snel evolueren, waardoor ‘precieze’ behandelingen hun doel deels missen en/of snel achter de ontwikkeling aanlopen. Daarnaast noemen zij de hoge kosten van targeted medicijnen en het vele onderzoeksgeld dat gaat naar personalized medicine en niet naar andersoortige behandelingen.
Precisie
In sommige opzichten hebben Tannock en Hickman een punt, zegt Stefan Sleijfer. Hij heeft echter moeite met de gebruikte terminologie. Beide critici spreken over personalized medicine, waar volgens Sleijfer precision medicine preciezer zou zijn. “Want het gaat erom dat je een passend middel kunt toedienen op basis van de moleculaire kenmerken van de tumor van een patiënt.” Dat is bij een aantal vormen van kanker gelukt, vindt hij, zoals bij het mammacarcinoom, longkanker, melanoom, GIST, maagkanker en een aantal hematologische tumoren. Of er nog meer aan komt? “Dat weet ik niet”, erkent Sleijfer. “Ik heb eigenlijk het idee dat we het laaghangende fruit wel geplukt hebben.”
Van de SHIVA-trial, die zou aantonen dat precision medicine niet beter is dan de bestaande praktijk, is hij niet onder de indruk. “Die studie is niet goed uitgevoerd. Er is met matig gevalideerde technieken gekeken naar de veranderingen in tumoren. De onderbouwing van welk middel gegeven werd bij welke moleculaire verandering in een tumor was matig en het aantal beschikbare middelen was beperkt.” Meer fiducie heeft hij in de DRUP-studie van het Center for Personalized Cancer Treatment (CPCT).3 “Bij dertien geregistreerde targeted treatments kijken we of die ook effectief zijn voor patiënten met een tumor waarvoor deze middelen niet geregistreerd zijn, maar die wel een mutatie hebben die de tumor waarschijnlijk gevoelig maakt voor een van deze middelen.”
Daarnaast kan men gevonden moleculaire veranderingen ook gebruiken om vast te stellen of een patiënt een bepaald middel niet moet krijgen. Sleijfer: ”Het voorbeeld daarvan is momenteel de RAS-status in het gevorderde colorectaal carcinoom. Als patiënten een mutatie hebben in RAS, heeft het geen zin om ze te behandelen met een anti-EGFR-antilichaam. In de CPCT-02-studie, die uitgevoerd wordt samen met de Hartwig Medical Foundation, wordt eerst het tumorgenoom in kaart gebracht en daarna de relatie met uitkomst op de gegeven therapie onderzocht. Hopelijk geeft dit meer inzicht in welke patiënten een grote kans hebben op respons op een bepaalde therapie en welke niet. Dan bespaar je de patiënt de bijwerkingen en de maatschappij de kosten.”
Schaken
Personalized medicine is volgens Sleijfer dat een passende behandeling niet alleen wordt afgestemd op de kenmerken van de tumor, maar ook op die van de patiënt en zijn immuunsysteem.
“Wat we moeten doen, is de behandeling benaderen zoals een schaker een partij speelt”, vindt hij. “Je bepaalt om te beginnen een therapie op basis van kenmerken van de tumor, van de patiënt en diens immuunsysteem. Vervolgens blijf je tijdens de behandeling monitoren wat er gebeurt. Ontstaan er nieuwe kenmerken die gevolgen hebben voor de ingezette behandeling? Veranderen de bloedspiegels van het medicament dat je hebt gegeven, wat gebeurt er met het immuunsysteem en met de patiënt zelf? Dat is doorgaans heel dynamisch. Daar moeten dus methoden voor ontwikkeld worden.”
Als voorbeeld noemt hij liquid biopsies: het zoeken naar circulerende tumorcellen of celvrij DNA. Daarmee kan de snelle evolutie van kankercellen en de heterogeniteit van tumoren worden gevolgd. In Rotterdam wordt er veel werk van gemaakt. “Patiënten met RAS-gemuteerde darmkanker reageren niet op cetuximab of panitumumab. Dus nemen we een biopt en kijken naar K-RAS. Alleen als ze een wildtype hebben, starten we met een van deze middelen. Soms zie je later een RAS-mutatie ontstaan, die je kunt detecteren in het bloed. Dan kun je, maanden voordat de resistentie manifest zou worden, eventueel de therapie al aanpassen. Dit is ook personalized medicine.”
Een andere te monitoren en mogelijk belangrijke parameter is volgens Sleijfer de farmacologische bloedspiegel. “Die verandert als een patiënt aankomt of afvalt, als zijn nier- of leverfunctie verandert of als de patiënt comedicatie start. Ook dan moet je misschien je medicatie aanpassen. Belangrijk is wel dat er goede klinische studies komen die uitwijzen of deze maatregelen echt leiden tot een betere uitkomst van patiënten.”
Overbehandelen
Tannock en Hickman stellen dat personalized medicine veel wegheeft van een hype, waardoor heel veel onderzoeksgeld hier naartoe gaat en weinig naar andere benaderingen. “Dat geldt misschien in de Verenigde Staten”, zegt Sleijfer, “maar zeker niet bij ons. Natuurlijk ligt er een focus op precision medicine, maar andere aspecten worden niet verwaarloosd, zoals de liquid biopsies, immunologisch en farmacologisch onderzoek en onderzoek van palliatieve zorg.”
Met de stelling van het duo dat de kosten van dure middelen de precision medicine in de weg kunnen staan, is Sleijfer het wel eens. “Daar kun je wel het een en ander aan doen en niet alleen macro-economisch. Voor kostenbeheersing is het ook zaak dat wij ons houden aan de criteria van de studies die de meerwaarde van een middel aantoonden. Maar het belangrijkste is onderzoek. We hebben meer en betere predictieve factoren nodig om de respons op een behandeling te kunnen voorspellen om te bepalen welke patiënt wel en welke niet een bepaald middel moet krijgen. Nieuwe biomarkers zijn nodig om de respons zo vroeg mogelijk te kunnen bepalen, zodat we kunnen besluiten een behandeling te continueren of te stoppen. Ook moeten we onderzoek doen naar andere doseringsschema’s. Er zijn casussen van patiënten die na één dosis immuuntherapie stopten vanwege de bijwerkingen, maar wel een langdurige complete respons hadden. Het is dus aannemelijk dat we bij veel patiënten toekunnen met minder intensieve schema’s met bijvoorbeeld lagere doseringen, langere intervallen en/of minder lange behandelduur. Maar ook dit vergt goed klinisch onderzoek.”
Referenties
1. Tannock IF, et al. N Engl J Med 2016;375:1289-94.
2. Le Tourneau C, et al. Lancet Oncol 2015;16:1324-34.
3. DRUP (Drug Rediscovery Protocol) studie. Te raadplegen via www.cpct.nl
Drs. Huup Dassen, wetenschapsjournalist
Oncologie Up-to-date 2017 vol 8 nummer 1
DEEL DIT ARTIKEL:
