Uit de KEYNOTE-756-studie blijkt dat het toevoegen van pembrolizumab aan neoadjuvante chemotherapie bij patiënten met vroegstadium-, hoogrisico-, ER+/HER2- borstkanker niet alleen in de intention-to-treatpopulatie een verbetering in het percentage pathologisch complete responsen (pCR) geeft, maar ook in verschillende subgroepen. “We zagen een groter voordeel van pembrolizumab bij patiënten met klierpositieve ziekte, een hogere PD-L1-expressie en tumoren met een lage ER-expressie”, zei dr. Joyce O’Shaughnessy (Dallas, Verenigde Staten) tijdens het SABCS 2023.
In de fase 3-KEYNOTE-756-studie werden 1.278 patiënten met vroegstadium-, hoogrisico-, ER+/HER2- borstkanker in een verhouding van 1:1 gerandomiseerd naar een neoadjuvante behandeling met chemotherapie plus pembrolizumab of placebo, waarna zij geopereerd werden en een adjuvante behandeling met endocriene therapie ontvingen plus zes maanden pembrolizumab of placebo. De twee primaire uitkomstmaten van de studie waren het pCR-percentage en de eventvrije overleving. Uit de resultaten van de eerste interimanalyse (met een mediane follow-up 33,2 maanden) bleek dat 24,3% van de patiënten in de pembrolizumabgroep en 15,6% van de patiënten in de placebogroep een pCR had, een verbetering van 8,5 procentpunt.1 Joyce O’Shaughnessy presenteerde aanvullende pCR-resultaten van de KEYNOTE-756-studie bij verschillende subgroepen.2
Positieve lymfeklieren
“Bij patiënten met stadium II-ziekte gaf het toevoegen van pembrolizumab aan neoadjuvante chemotherapie een absolute verbetering in het pCR-percentage van 9,1 procentpunt (van 16,7% met placebo naar 25,8% met pembrolizumab)”, zei O’Shaughnessy. Bij stadium III-ziekte nam het aantal patiënten met een pCR toe van 13,6% met placebo naar 21,6% met pembrolizumab (verschil van 8,0 procentpunt). Bij patiënten met positieve lymfeklieren werd een groter voordeel gezien van het toevoegen van pembrolizumab (het pCR-percentage nam toe van 15,8% met placebo naar 25,1% met pembrolizumab; 9,3 procentpunt verschil) dan bij patiënten met negatieve lymfeklieren (13,1% met placebo en 16,9% met pembrolizumab; verschil van 3,8 procentpunt). “Dit kleinere verschil kan mogelijk verklaard worden door het kleine aantal patiënten met kliernegatieve ziekte”, aldus O’Shaughnessy.
Prognostisch voor pCR
“Daarnaast bleek een hogere PD-L1-expressie prognostisch voor het behalen van een pCR”, zei O’Shaughnessy. In zowel de pembrolizumab- als placebogroep hadden meer patiënten een pCR naarmate de PD-L1-expressie hoger was. Maar ook het verschil in aantal pCR’s tussen pembrolizumab en placebo nam toe met een toenemende PD-L1-expressie. Verder liet O’Shaughnessy zien dat patiënten met een PD-L1 combined positive score (CPS) ≥1 en een lage ER-expressie (<10%) meer voordeel hadden van de toevoeging van pembrolizumab (het pCR-percentage nam toe van 33,3% in de placebogroep naar 57,6% in de pembrolizumabgroep; verschil 24,3 procentpunt) dan patiënten met een ER-expressie ≥10% (18,4% in de placebogroep en 27,6% in de pembrolizumabgroep; verschil van 9,2 procentpunt). Tot slot werden er minder pCR’s gerapporteerd in de patiëntengroep die niet de volledige dosis chemotherapie ontving dan in de groep die wel de volledige dosis chemotherapie ontving.
O’Shaughnessy concludeerde dat het toevoegen van pembrolizumab aan neoadjuvante chemotherapie bij vroegstadium-, hoogrisico-, ER+/HER2- borstkanker het aantal pCR’s verhoogt bij verschillende subgroepen van patiënten. “We zien hierbij een groter voordeel voor patiënten met lymfeklierpositieve ziekte, hogere PD-L1-expressie en tumoren met een lage ER-expressie”, aldus O’Shaugnessy.
Referenties
1. Cardoso F, et al. Ann Oncol 2023;34(Suppl 2):S1254-335.
2. O’Shaughnessy J, et al. SABCS 2023; abstr GS01-02.
Drs. Bianca Hagenaars, wetenschapsjournalist
Congres Up-to-date 2024 vol 9 nummer 1
DEEL DIT ARTIKEL:
Commentaar dr. Agnes Jager, internist-oncoloog, Erasmus MC, Rotterdam, en prof. dr. Sabine Linn, internist-oncoloog, Antoni van Leeuwenhoek, Amsterdam
Er was tijdens het SABCS 2023 veel nieuws over hormoongevoelige borstkanker en immunotherapie. We hopen bij de patiënten met vroegstadium-, HR-positieve borstkanker een subgroep te kunnen identificeren die baat heeft bij een behandeling met immunotherapie. In dat kader werden er twee studies gepresenteerd: de CheckMate 7FL en de KEYNOTE-756. In beide studies werden patiënten met vroegstadium-, hoogrisico-, ER+/HER2- borstkanker behandeld met neoadjuvante chemotherapie met of zonder immunotherapie, gevolgd door adjuvante immunotherapie na chirurgie. Eerder was in beide studies al aangetoond dat het toevoegen van immunotherapie leidde tot een significante verhoging van het percentage pathologisch complete responsen (pCR). De data wat betreft de eventvrije overleving van beide studies laten nog op zich wachten. Van beide studies werden nu biomarkerresultaten gepresenteerd.
In de CheckMate 7FL is onderzocht wat de waarde is van de combined positive score (CPS), tumorinfiltrerende lymfocyten (TIL’s), ER-expressie, PR-expressie en Ki67-index op de uitkomsten van patiënten.1 Naast dat de onderzoekers patiënten identificeerden die een hogere kans hadden op een pCR met nivolumab, bleek er ook een vrij grote groep patiënten te zijn voor wie dit niet gold, waaronder patiënten met een CPS <1, een TIL-score <1, een ER-expressie >50 en een PR-expressie >10. In deze studie betrof dit ongeveer 65% van de patiënten. Langere follow-up is nodig om duidelijkheid te krijgen of het juist deze patiënten zijn die geen baat hebben bij behandeling met immunotherapie.
De KEYNOTE-756 met pembrolizumab had een vergelijkbare studieopzet en ook in deze studie is gekeken naar de CPS.2 Bij een CPS ≥1 was het verschil in pCR tussen beide studiearmen ongeveer 10%. Bij een CPS-afkapwaarde van 10 nam dit verschil toe tot 13% en bij een afkapwaarde van ≥20 tot 17%. Er lijkt dus vaker een pCR bereikt te worden met pembrolizumab bij een hogere PD-L1-expressie. Een belangrijke vraag voor beide studies is nog wel of dit relatief kleine verschil in pCR zich gaat vertalen naar een significante winst in (ziektevrije) overleving.
Bij triple-negatieve borstkanker (TNBC) werd de ALEXANDRA/IMpassion030-studie gepresenteerd. Deze studie heeft als belangrijke onderzoeksvraag of er een meerwaarde is van immunotherapie met atezolizumab in adjuvante setting.3 Met een hazard ratio (HR) van 1,12 voor invasieve-ziektevrije overleving (iDFS) was deze studie negatief. Dit komt overeen met wat we zien in andere studies, bijvoorbeeld bij melanoom. Het idee is onder andere dat in adjuvante setting, als de tumor verwijderd is, er minder neoantigenen zijn waar de immunotherapie op kan reageren. Het geven van immunotherapie in adjuvante setting lijkt dus niet zinvol. Een ander punt is dat bij hoogrisicopatiënten ook altijd de locatie van de lymfeklieren bestraald wordt. Er zijn steeds meer aanwijzingen dat als we de lymfeklieren bestralen, waar toch de immuunrespons vandaan komt, immunotherapie geen effect meer heeft. De uitkomsten van studies waarin gerandomiseerd wordt naar het wel of niet geven van adjuvante immunotherapie na eerdere neoadjuvante chemo-immunotherapie zullen interessant zijn.
Tot slot werden de resultaten van de KEYLYNK-009-studie gepresenteerd. In deze studie werden patiënten met gemetastaseerd TNBC die geen progressie hadden op inductietherapie met pembrolizumab plus chemotherapie gerandomiseerd naar pembrolizumab plus chemotherapie of pembrolizumab plus olaparib.4 De primaire uitkomstmaat was progressievrije overleving (PFS). De resultaten lieten geen verschil zien tussen beide studiearmen voor deze uitkomstmaat (de HR was 0,98). Ook de algehele overleving (OS) verschilde niet tussen beide studiearmen. De patiënten met een BRCA-mutatie leken wel een PFS- en OS-voordeel te hebben van de combinatie van pembrolizumab en olaparib. Maar dit betrof kleine patiëntenaantallen en de verschillen waren niet statistisch significant.
Referenties
1. Loi S, et al. SABCS 2023; abstr GS01-01.
2. O’Shaughnessy J, et al. SABCS 2023; abstr GS01-02.
3. Ignatiadis M, et al. SABCS 2023; abstr GS01-03.
4. Rugo H, et al. SABCS 2023; abstr GS01-05.
In een podcast bespreken dr. Agnes Jager en prof. dr. Sabine Linn naast bovenstaande studies ook de update van de KEYNOTE-522-studie en gaan zij in op de Neo-N- en de PREFERABLE-EFFECT-studie. Deze podcast is te beluisteren op oncologie.nu/podcasts