Bij patiënten met lokaal gevorderde of gemetastaseerde, triple-negatieve borstkanker die respons vertonen op inductietherapie geeft onderhoudstherapie met pembrolizumab en olaparib vergelijkbare uitkomsten en minder toxiciteit dan doorgaan met pembrolizumab plus chemotherapie. Dr. Hope Rugo (San Francisco, Verenigde Staten) presenteerde tijdens het SABCS 2023 de resultaten van de KEYLINK-009-studie.
Combinatie van pembrolizumab met chemotherapie in de eerste lijn zorgde voor betere uitkomsten bij patiënten met lokaal gevorderde of gemetastaseerde, triple-negatieve borstkanker (TNBC) en hoge PD-L1-expressie (combined positive score; CPS ≥10). Om dit klinisch voordeel na inductietherapie in stand te houden, bestaat behoefte aan verdraagbare en effectieve onderhoudsbehandelingen. Combinatie van een PD-(L)1-remmer met een PARP-remmer vertoonde veelbelovende antitumoractiviteit bij patiënten met gevorderde TNBC.
KEYLYNK-009
In de fase 2-KEYLYNK-009-studie werd de PD-L1-remmer pembrolizumab gecombineerd met de PARP-remmer olaparib als onderhoudstherapie bij patiënten met inoperabele, lokaal gevorderde of gemetastaseerde TNBC die klinisch voordeel hadden van inductietherapie met pembrolizumab plus chemotherapie (carboplatine plus gemcitabine) in de eerste lijn. De patiënten die respons vertoonden op inductietherapie (n=271) werden 1:1 gerandomiseerd tussen onderhoudstherapie met pembrolizumab plus olaparib of pembrolizumab plus chemotherapie. De progressievrije en algehele overleving (PFS en OS) in de intention-to-treat (ITT)-populatie vormden de primaire uitkomstmaten. De mediane follow-up was 17,2 maanden. Ongeveer de helft van de patiënten vertoonde hoge PD-L1-expressie (CPS ≥10) en ongeveer een vijfde van de patiënten had een BRCA-mutatie in de tumor.
Geen verschil in PFS en OS
“De mediane PFS was bijna identiek in beide armen: 5,5 maanden met pembrolizumab plus olaparib en 5,6 maanden met pembrolizumab plus chemotherapie (HR 0,98; p=0,456)”, meldde Rugo.1 Dit is geteld vanaf randomisatie, alle patiënten hadden daarvoor al mediaan 4,2 maanden inductietherapie ontvangen. Ook de mediane OS was vergelijkbaar in beide armen (25,1 versus 23,4 maanden; HR 0,95; 95% BI 0,64-1,40).
In de subgroep met hoge PD-L1-expressie was eveneens geen verschil in PFS of OS zichtbaar tussen beide behandelingen. Daarentegen was in de groep met een BRCA-mutatie in de tumor wel een trend zichtbaar naar een betere PFS en OS met pembrolizumab plus olaparib ten opzichte van pembrolizumab plus chemotherapie (mediane PFS 12,4 versus 8,4 maanden en mediane OS niet bereikt versus 23,4 maanden). Dit laatste was een interessante bevinding, vond Rugo: “Onderhoudsbehandeling met pembrolizumab plus olaparib zou misschien een effectieve strategie kunnen zijn voor patiënten met kiembaan-BRCA-mutaties die inductietherapie met immuno- en chemotherapie ontvangen.”
Minder bijwerkingen
Patiënten die behandeld werden met pembrolizumab plus olaparib vertoonden minder behandelingsgerelateerde bijwerkingen (graad 3-5 32,6% versus 68,4% met pembrolizumab plus chemotherapie), en stopten minder vaak met de behandeling vanwege bijwerkingen (8,9% versus 19,5%). Immuungerelateerde bijwerkingen kwamen in beide armen ongeveer even vaak voor, maar alleen in de groep met pembrolizumab plus chemotherapie leidde dit tot stopzetten van de behandeling (3%). Het bijwerkingenprofiel van pembrolizumab plus olaparib kwam overeen met wat bekend was van beide middelen als monotherapie.
Rugo: “Bij patiënten die pembrolizumab en chemotherapie ontvangen in de gemetastaseerde setting, en respons vertonen of stabiele ziekte hebben, kan doorgaan met alleen pembrolizumab na beste respons op chemotherapie mogelijk een effectieve strategie zijn met minder toxiciteit voor onze patiënten.”
Referentie
1. Rugo H, et al. SABCS 2023; abstr GS01-05.
Dr. Astrid Danen, wetenschapsjournalist
Congres Up-to-date 2024 vol 9 nummer 1
DEEL DIT ARTIKEL:
Commentaar dr. Agnes Jager, internist-oncoloog, Erasmus MC, Rotterdam, en prof. dr. Sabine Linn, internist-oncoloog, Antoni van Leeuwenhoek, Amsterdam
Er was tijdens het SABCS 2023 veel nieuws over hormoongevoelige borstkanker en immunotherapie. We hopen bij de patiënten met vroegstadium-, HR-positieve borstkanker een subgroep te kunnen identificeren die baat heeft bij een behandeling met immunotherapie. In dat kader werden er twee studies gepresenteerd: de CheckMate 7FL en de KEYNOTE-756. In beide studies werden patiënten met vroegstadium-, hoogrisico-, ER+/HER2- borstkanker behandeld met neoadjuvante chemotherapie met of zonder immunotherapie, gevolgd door adjuvante immunotherapie na chirurgie. Eerder was in beide studies al aangetoond dat het toevoegen van immunotherapie leidde tot een significante verhoging van het percentage pathologisch complete responsen (pCR). De data wat betreft de eventvrije overleving van beide studies laten nog op zich wachten. Van beide studies werden nu biomarkerresultaten gepresenteerd.
In de CheckMate 7FL is onderzocht wat de waarde is van de combined positive score (CPS), tumorinfiltrerende lymfocyten (TIL’s), ER-expressie, PR-expressie en Ki67-index op de uitkomsten van patiënten.1 Naast dat de onderzoekers patiënten identificeerden die een hogere kans hadden op een pCR met nivolumab, bleek er ook een vrij grote groep patiënten te zijn voor wie dit niet gold, waaronder patiënten met een CPS <1, een TIL-score <1, een ER-expressie >50 en een PR-expressie >10. In deze studie betrof dit ongeveer 65% van de patiënten. Langere follow-up is nodig om duidelijkheid te krijgen of het juist deze patiënten zijn die geen baat hebben bij behandeling met immunotherapie.
De KEYNOTE-756 met pembrolizumab had een vergelijkbare studieopzet en ook in deze studie is gekeken naar de CPS.2 Bij een CPS ≥1 was het verschil in pCR tussen beide studiearmen ongeveer 10%. Bij een CPS-afkapwaarde van 10 nam dit verschil toe tot 13% en bij een afkapwaarde van ≥20 tot 17%. Er lijkt dus vaker een pCR bereikt te worden met pembrolizumab bij een hogere PD-L1-expressie. Een belangrijke vraag voor beide studies is nog wel of dit relatief kleine verschil in pCR zich gaat vertalen naar een significante winst in (ziektevrije) overleving.
Bij triple-negatieve borstkanker (TNBC) werd de ALEXANDRA/IMpassion030-studie gepresenteerd. Deze studie heeft als belangrijke onderzoeksvraag of er een meerwaarde is van immunotherapie met atezolizumab in adjuvante setting.3 Met een hazard ratio (HR) van 1,12 voor invasieve-ziektevrije overleving (iDFS) was deze studie negatief. Dit komt overeen met wat we zien in andere studies, bijvoorbeeld bij melanoom. Het idee is onder andere dat in adjuvante setting, als de tumor verwijderd is, er minder neoantigenen zijn waar de immunotherapie op kan reageren. Het geven van immunotherapie in adjuvante setting lijkt dus niet zinvol. Een ander punt is dat bij hoogrisicopatiënten ook altijd de locatie van de lymfeklieren bestraald wordt. Er zijn steeds meer aanwijzingen dat als we de lymfeklieren bestralen, waar toch de immuunrespons vandaan komt, immunotherapie geen effect meer heeft. De uitkomsten van studies waarin gerandomiseerd wordt naar het wel of niet geven van adjuvante immunotherapie na eerdere neoadjuvante chemo-immunotherapie zullen interessant zijn.
Tot slot werden de resultaten van de KEYLYNK-009-studie gepresenteerd. In deze studie werden patiënten met gemetastaseerd TNBC die geen progressie hadden op inductietherapie met pembrolizumab plus chemotherapie gerandomiseerd naar pembrolizumab plus chemotherapie of pembrolizumab plus olaparib.4 De primaire uitkomstmaat was progressievrije overleving (PFS). De resultaten lieten geen verschil zien tussen beide studiearmen voor deze uitkomstmaat (de HR was 0,98). Ook de algehele overleving (OS) verschilde niet tussen beide studiearmen. De patiënten met een BRCA-mutatie leken wel een PFS- en OS-voordeel te hebben van de combinatie van pembrolizumab en olaparib. Maar dit betrof kleine patiëntenaantallen en de verschillen waren niet statistisch significant.
Referenties
1. Loi S, et al. SABCS 2023; abstr GS01-01.
2. O’Shaughnessy J, et al. SABCS 2023; abstr GS01-02.
3. Ignatiadis M, et al. SABCS 2023; abstr GS01-03.
4. Rugo H, et al. SABCS 2023; abstr GS01-05.
In een podcast bespreken dr. Agnes Jager en prof. dr. Sabine Linn naast bovenstaande studies ook de update van de KEYNOTE-522-studie en gaan zij in op de Neo-N- en de PREFERABLE-EFFECT-studie. Deze podcast is te beluisteren op oncologie.nu/podcasts