Toevoeging van de PD-L1-remmer atezolizumab aan adjuvante chemotherapie had geen effect op de uitkomsten van patiënten met operabel, vroegstadium-, triple-negatieve borstkanker, maar leidde wel tot meer bijwerkingen. Deze resultaten dragen bij aan een beter begrip over de timing van immunotherapie bij deze patiënten, aldus dr. Michail Ignatiadis (Brussel, België), die de interimresultaten van de ALEXANDRA/IMpassion030-studie presenteerde tijdens het SABCS 2023.
Bij patiënten met gemetastaseerde, triple-negatieve borstkanker (TNBC) behoort combinatie van PD-(L)1-remmers met neoadjuvante chemotherapie al tot de standaardzorg. Onduidelijk is nog wat de beste timing is van de inzet van PD-(L)1-remmers bij vroeg-stadium-TNBC.
In de ALEXANDRA/IMpassion030-studie werd onderzocht wat de waarde is van toevoeging van de PD-L1-remmer atezolizumab aan standaard adjuvante chemotherapie op basis van antracyclines en taxanen.1 Ten tijde van de eerste interimanalyse waren 2.199 patiënten geïncludeerd met operabel, stadium II-III-TNBC. Nadat ze geopereerd waren, werden de patiënten 1:1 gerandomiseerd tussen adjuvant atezolizumab plus chemotherapie (arm A) versus alleen chemotherapie (arm B). Na afronding van de chemotherapie volgde in arm A onderhoudsbehandeling met alleen atezolizumab tot een jaar na de start. De patiëntkarakteristieken waren vergelijkbaar in beide armen. Ongeveer de helft van de patiënten had positieve okselklieren, en bij 71% was de tumor PD-L1-positief. De primaire uitkomstmaat was de invasieve-ziektevrije overleving (iDFS) in de intention-to-treat (ITT)-populatie.
Negatieve studie
Bij de eerste interimanalyse, na een mediane follow-up van 25 maanden, zagen de onderzoekers geen verschil in iDFS tussen beide armen in de ITT-populatie (HR 1,12; p=0,37). “Dit is een negatieve studie, en volgens de bij de studie betrokken statistici zal dit resultaat niet veranderen bij de finale analyse”, zei Michail Ignatiadis. Evenmin was een verschil zichtbaar in de PD-L1-positieve of andere subgroepen. De data over de algehele overleving waren nog niet matuur, maar lieten ook geen verschil zien. Vanwege het uitblijven van enig effect werd verdere inclusie gestopt.
Behandelingsgerelateerde bijwerkingen kwamen vaker voor in arm A dan in arm B (graad 3-4: 53,7% versus 43,5%), maar er waren geen onverwachte bijwerkingen. Toevoeging van atezolizumab bracht de toediening van de standaard chemotherapie niet in gevaar.
Verbeterd begrip
“Deze resultaten bieden geen ondersteuning voor toevoeging van atezolizumab aan adjuvante chemotherapie bij patiënten die primaire chirurgie hebben ondergaan voor vroege TNBC. De ALEXANDRA/IMpassion030-studie draagt bij aan verbeterd begrip over het optimale gebruik van immunotherapie bij patiënten met vroege TNBC”, concludeerde Ignatiadis.
Discussant dr. Laura Huppers (San Francisco, Verenigde Staten) sloot zich aan bij deze conclusie, en voegde toe dat neoadjuvante immunotherapie de voorkeur verdient. Ze opperde dat de afwezigheid van de primaire tumor (na resectie) een mogelijke reden kan zijn voor het ontbreken van een effect van adjuvant atezolizumab, omdat daardoor minder diverse T-cellen worden geactiveerd. Een definitief antwoord over de timing van immunotherapie bij vroege TNBC zou kunnen komen van nog lopende studies met adjuvant pembrolizumab.
Referentie
1. Ignatiadis M, et al. SABCS 2023; abstr GS01-03.
Dr. Astrid Danen, wetenschapsjournalist
Congres Up-to-date 2024 vol 9 nummer 1
DEEL DIT ARTIKEL:
Commentaar dr. Agnes Jager, internist-oncoloog, Erasmus MC, Rotterdam, en prof. dr. Sabine Linn, internist-oncoloog, Antoni van Leeuwenhoek, Amsterdam
Er was tijdens het SABCS 2023 veel nieuws over hormoongevoelige borstkanker en immunotherapie. We hopen bij de patiënten met vroegstadium-, HR-positieve borstkanker een subgroep te kunnen identificeren die baat heeft bij een behandeling met immunotherapie. In dat kader werden er twee studies gepresenteerd: de CheckMate 7FL en de KEYNOTE-756. In beide studies werden patiënten met vroegstadium-, hoogrisico-, ER+/HER2- borstkanker behandeld met neoadjuvante chemotherapie met of zonder immunotherapie, gevolgd door adjuvante immunotherapie na chirurgie. Eerder was in beide studies al aangetoond dat het toevoegen van immunotherapie leidde tot een significante verhoging van het percentage pathologisch complete responsen (pCR). De data wat betreft de eventvrije overleving van beide studies laten nog op zich wachten. Van beide studies werden nu biomarkerresultaten gepresenteerd.
In de CheckMate 7FL is onderzocht wat de waarde is van de combined positive score (CPS), tumorinfiltrerende lymfocyten (TIL’s), ER-expressie, PR-expressie en Ki67-index op de uitkomsten van patiënten.1 Naast dat de onderzoekers patiënten identificeerden die een hogere kans hadden op een pCR met nivolumab, bleek er ook een vrij grote groep patiënten te zijn voor wie dit niet gold, waaronder patiënten met een CPS <1, een TIL-score <1, een ER-expressie >50 en een PR-expressie >10. In deze studie betrof dit ongeveer 65% van de patiënten. Langere follow-up is nodig om duidelijkheid te krijgen of het juist deze patiënten zijn die geen baat hebben bij behandeling met immunotherapie.
De KEYNOTE-756 met pembrolizumab had een vergelijkbare studieopzet en ook in deze studie is gekeken naar de CPS.2 Bij een CPS ≥1 was het verschil in pCR tussen beide studiearmen ongeveer 10%. Bij een CPS-afkapwaarde van 10 nam dit verschil toe tot 13% en bij een afkapwaarde van ≥20 tot 17%. Er lijkt dus vaker een pCR bereikt te worden met pembrolizumab bij een hogere PD-L1-expressie. Een belangrijke vraag voor beide studies is nog wel of dit relatief kleine verschil in pCR zich gaat vertalen naar een significante winst in (ziektevrije) overleving.
Bij triple-negatieve borstkanker (TNBC) werd de ALEXANDRA/IMpassion030-studie gepresenteerd. Deze studie heeft als belangrijke onderzoeksvraag of er een meerwaarde is van immunotherapie met atezolizumab in adjuvante setting.3 Met een hazard ratio (HR) van 1,12 voor invasieve-ziektevrije overleving (iDFS) was deze studie negatief. Dit komt overeen met wat we zien in andere studies, bijvoorbeeld bij melanoom. Het idee is onder andere dat in adjuvante setting, als de tumor verwijderd is, er minder neoantigenen zijn waar de immunotherapie op kan reageren. Het geven van immunotherapie in adjuvante setting lijkt dus niet zinvol. Een ander punt is dat bij hoogrisicopatiënten ook altijd de locatie van de lymfeklieren bestraald wordt. Er zijn steeds meer aanwijzingen dat als we de lymfeklieren bestralen, waar toch de immuunrespons vandaan komt, immunotherapie geen effect meer heeft. De uitkomsten van studies waarin gerandomiseerd wordt naar het wel of niet geven van adjuvante immunotherapie na eerdere neoadjuvante chemo-immunotherapie zullen interessant zijn.
Tot slot werden de resultaten van de KEYLYNK-009-studie gepresenteerd. In deze studie werden patiënten met gemetastaseerd TNBC die geen progressie hadden op inductietherapie met pembrolizumab plus chemotherapie gerandomiseerd naar pembrolizumab plus chemotherapie of pembrolizumab plus olaparib.4 De primaire uitkomstmaat was progressievrije overleving (PFS). De resultaten lieten geen verschil zien tussen beide studiearmen voor deze uitkomstmaat (de HR was 0,98). Ook de algehele overleving (OS) verschilde niet tussen beide studiearmen. De patiënten met een BRCA-mutatie leken wel een PFS- en OS-voordeel te hebben van de combinatie van pembrolizumab en olaparib. Maar dit betrof kleine patiëntenaantallen en de verschillen waren niet statistisch significant.
Referenties
1. Loi S, et al. SABCS 2023; abstr GS01-01.
2. O’Shaughnessy J, et al. SABCS 2023; abstr GS01-02.
3. Ignatiadis M, et al. SABCS 2023; abstr GS01-03.
4. Rugo H, et al. SABCS 2023; abstr GS01-05.
In een podcast bespreken dr. Agnes Jager en prof. dr. Sabine Linn naast bovenstaande studies ook de update van de KEYNOTE-522-studie en gaan zij in op de Neo-N- en de PREFERABLE-EFFECT-studie. Deze podcast is te beluisteren op oncologie.nu/podcasts