Bij oestrogeenreceptor-positieve mammacarcinomen is verlies van de tumorsuppressor NF1 geassocieerd met een slechtere prognose en resistentie tegen endocriene therapie. Uit resultaten die tijdens het SABCS 2023 werden gepresenteerd door prof. dr. Eric Chang (Houston, Verenigde Staten) blijkt dat deze tumoren een verhoogde werking hebben van CDK4/6 en dat de toevoeging van een CDK4/6-remmer aan endocriene therapie geassocieerd is met een significant sterkere antitumoractiviteit.
Neurofibromine (NF1) is een tumorsuppressoreiwit dat een belangrijke rol speelt bij de onderdrukking van zowel RAS-signalering als de transcriptie van het oestrogeenreceptor (ER)-gen.1,2 Mutaties in NF1 komen voor bij ongeveer 3% van de vroeg-stadium-, ER-positieve (ER+) mammacarcinomen en rond de 18% van de gemetastaseerde, ER+ mammacarcinomen.2 Verlies van functioneel NF1 is geassocieerd met een slechte prognose bij patiënten met ER+ borstkanker en resistentie tegen endocriene therapie in xenograft borstkankermodellen.2,3 In deze modellen resulteerde behandeling met een combinatie van fulvestrant en een remmer van RAS-signalering echter in significante tumorregressie.2
CDK4/6
Uit een analyse van de kinaseactiviteit bij tumoren in het CPTAC-borstkankercohort bleek dat de activiteit van CDK4/6 en het retinoblastoomeiwit (Rb) verhoogd was bij ER+ mammacarcinomen met een lage expressie van NF1 en dat deze activiteit significant negatief correleerde met de NF1-eiwitniveaus (p=0,05).4 “Daarnaast bleek dat CDK4 gereguleerd werd door zowel ER- als RAS-signalering en dat de CDK4-activiteit toenam bij verlies van NF1. Deze resultaten suggereren een functionele afhankelijkheid tussen NF1-verlies en activering van de CDK4/6-Rb-route”, aldus Eric Chang.
Antitumoractiviteit
Aanvullend onderzoek met een xenograftmodel voor NF1-deficiënte, ER+ borstkanker liet zien dat behandeling met fulvestrant plus palbociclib, maar niet fulvestrant alleen, geassocieerd was met een duurzame tumorregressie. Chang: “Bovendien bleek dat ER+ borstkankercellen met een lage NF1-expressie afkomstig van patiënten van de NeoPalAna-studie significant langzamer prolifereerden en sneller in apoptose gingen na behandeling met anastrozol gevolgd door palbociclib dan met anastrozol alleen.”
Referenties
1. Mo J, et al. Oncogene 2022;41:1235-51.
2. Zheng ZY, et al. Cancer Cell 2020;37:387-402.e7.
3. Griffith OL, et al. Nat Commun 2018;9:3476.
4. Chen A, et al. SABCS 2023; abstr GS01-08.
Dr. Robbert van der Voort, medical writer
DEEL DIT ARTIKEL:
