Met behulp van een kunstmatige-intelligentiemodel dat getraind was om bi-allelische mutaties in het CHD1-gen te identificeren zijn nieuwe moleculaire mechanismen ontdekt die ten grondslag liggen aan de ontwikkeling van het invasief lobulair carcinoom. Dit liet dr. Fresia Pareja (New York, Verenigde Staten) zien in haar presentatie tijdens het SABCS 2023.
Het invasief lobulair carcinoom (ILC) is een onderscheidende vorm van borstkanker waarbij sprake is van een opvallende dis-cohesie tussen cellen, zei Fresia Pareja. “Deze dis-cohesie wordt veroorzaakt door een bi-allelische inactivatie van CDH1, waarvan we weten dat het codeert voor het adhesiemolecuul E-cadherine.” Ongeveer 80% van de ILC’s heeft deze bi-allelische inactivatie van CDH1. “Maar er is ook een subset van ILC’s die geen genetische veranderingen in CHD1 heeft.” Pareja en collega’s hebben daarom onderzocht of het mogelijk is een genomisch gedreven kunstmatige-intelligentie (AI)-model te ontwikkelen waarmee meer inzicht verkregen kan worden in de moleculaire basis van de subset van ILC’s die geen genetische veranderingen in het CDH1-gen heeft.
Fout-positieve uitkomsten
Met behulp van een cohort van lobulaire en niet-lobulaire tumoren werd een AI-model getraind om de aanwezigheid van bi-allellische mutaties in CHD1 te herkennen.1 Het model bleek goed in staat dit te doen, met een sensitiviteit >80% en een specificiteit >95%. “Maar er waren ook een aantal fout-positieve uitkomsten (n=34). Met andere woorden: tumoren waarvan het AI-model voorspelde dat deze CHD1-mutaties bevatten, maar waarbij onze sequencingdata lieten zien dat dat niet het geval was. We vroegen ons af wat de moleculaire basis was van deze subset.” Om deze vraag te kunnen beantwoorden, zijn een aantal analyses uitgevoerd op deze subset van tumoren, waaronder een promotormethylatiebepaling. “Deze analyse liet zien dat bij de meeste van de onderzochte gevallen (64%) sprake was van methylatie van de CHD1-promotor. Met immunohistochemische bepalingen konden we bevestigden dat bij deze gevallen E-cadherine afwezig was.”
Nieuw schadelijk fusiegen
Maar hiermee waren niet alle fout-positieve gevallen verklaard. Daarom is verder gekeken naar alternatieve mechanismen (zowel coderende als niet-coderende alteraties) voor CDH1-inactivatie. “We zagen dat bij een deel van de tumoren sprake was van een homozygote deletie van CHD1 of een intragene deletie van CDH1, waarbij belangrijke exons, die coderen voor essentiële domeinen van E-cadherine, verloren waren gegaan.” Bij een aantal tumoren was er ook sprake van niet-coderende alteraties met een invloed op CDH1. “Deze bevindingen versterken het idee dat ILC een convergent fenotype is, waar verschillende moleculaire mechanismen aan ten grondslag liggen. Tot slot waren Pareja en collega’s in staat een nieuw inactiverend mechanisme van CHD1 te identificeren: een schadelijk fusiegen als gevolg van een translocatie tussen chromosoom 13 en 16.
Pareja concludeerde: “Ons AI-model was in staat CDH1-inactivatie te detecteren ongeacht het onderliggende moleculaire mechanisme. Met het toepassen van AI-modellen die getraind zijn om genetische veranderingen te detecteren kunnen we dus nieuwe moleculaire mechanismen ontmaskeren die aan de basis liggen van eenzelfde tumorfenotype.”
Referentie
1. Pareja F, et al. SABCS 2023; abstr GS03-04.
Drs. Bianca Hagenaars, wetenschapsjournalist
Congres Up-to-date 2024 vol 9 nummer 1
DEEL DIT ARTIKEL:
Commentaar prof. dr. Vivianne Tjan-Heijnen, internist-oncoloog, Maastricht UMC+, en dr. Agnes Jager, internist-oncoloog, Erasmus MC, Rotterdam
Tijdens het SABCS 2023 werden resultaten van de secundaire uitkomstmaten van de POSITIVE-studie gepresenteerd. Dit is een belangrijke observationele studie naar zwangerschap na doorgemaakte borstkanker, waar we in Nederland ook aan meegedaan hebben. In deze studie werden vrouwen met HR-positieve borstkanker en een actuele zwangerschapswens die reeds 1,5-2,5 jaar met endocriene therapie behandeld waren, geïncludeerd. De behandeling met endocriene therapie werd maximaal twee jaar onderbroken om te proberen zwanger te worden.1 Na maximaal twee jaar of na de zwangerschap werd de endocriene therapie herstart. Eerder was al duidelijk dat het stoppen van de endocriene therapie geen ongunstig effect had op de borstkankeruitkomsten.2 Nu werd een update gepresenteerd waarbij de onderzoekers focusten op het percentage vrouwen met ovarieel herstel, het aantal zwangerschappen en de vraag of de gebruikte assisted reproductive technology (ART) van invloed was op de kans op een zwangerschap. Uiteindelijk was bij 94% van de patiënten sprake van volledig ovarieel herstel, wat een mooi hoog percentage is. Ook is 74% van de vrouwen in deze studie zwanger geworden. Een andere belangrijke bevinding was dat vrouwen die ovariële stimulatie hadden ondergaan voor cryopreservatie ten tijde van diagnose en bij wie het embryo gedurende de studie werd teruggeplaatst, een grotere kans op een zwangerschap hadden dan vrouwen die geen ART ondergingen. Al met al erg ‘POSITIVE’ nieuws.
Daarnaast werden in San Antonio meerdere studies gepresenteerd naar de adjuvante behandeling van HR-positieve borstkanker met CDK4/6-remmers. Een belangrijke vraag daarbij was: kunnen we een groep patiënten identificeren die een groter voordeel heeft van deze behandeling? Onder ander in de MonarchE-studies zijn biomarkeranalyses gedaan, waarbij gekeken is naar verschillende moleculaire subtypes.3 De resultaten lieten zien dat eigenlijk alle onderzochte intrinsieke moleculaire subtypes een vergelijkbaar voordeel hebben van de behandeling met abemaciclib. Dit lijkt dus geen goede biomarker voor het selecteren van patiënten voor therapie. Vervolgens zijn verschillende signaaltransductieroutes geanalyseerd. Daarbij leken met name patiënten met een MYC-amplificatie minder baat te hebben van de behandeling met abemaciclib. De spreker benadrukte dat het te vroeg is om deze bevinding in de praktijk te gebruiken. Desondanks zijn dit belangrijke uitkomsten, waaruit blijkt dat we als oncoloog in toenemende mate kennis moeten hebben van signaaltransductieroutes. Het zou mooi zijn als de verschillende studies naar de adjuvante behandeling met een CDK4/6-remmer gepoold gaan worden voor verdere moleculaire analyses. Het kan ons namelijk enorm helpen als we díe patiënten kunnen identificeren die minder baat hebben bij een adjuvante behandeling met een CDK4/6-remmer.
Verder werd een interessante studie gepresenteerd naar biomarkers bij het lobulair carcinoom, waarbij specifiek gekeken werd naar CDH1-inactivering.4 Met behulp van een kunstmatige-intelligentie (AI)-model wilden de onderzoekers inzicht krijgen in de moleculaire basis van de subset van lobulaire carcinomen zonder genetische veranderingen in het CDH1-gen. Bij het nader onderzoeken van deze subset bleek de CDH1-activering op een andere manier te verklaren, bijvoorbeeld door promotormethylering, homozygote deleties, intragene deleties en fusiegenen. Dit zijn heel interessante bevindingen en we zouden in Nederland ook vaker AI in onderzoeksverband moeten inzetten.
Referenties
1. Azim HA, et al. SABCS 2023; abstr GS02-11.
2. Partridge AH, et al. N Engl J Med 2023;388:1645-56.
3. Turner N, et al. SABCS 2023: abstr GS03-06.
4. Pareja F, et al. SABCS 2023; abstr GS03-04.
In een podcast bespreken prof. dr. Vivianne Tjan-Heijnen en dr. Agnes Jager naast bovenstaande studies bij HR-positieve borstkanker ook een cohortstudie naar zwangerschap na borstkanker bij vrouwen met een kiembaan-BRCA-mutatie en de primaire analyse van de INAVO120-studie. Tot slot gaan zij in op de MONARCH 3- en de TROPION-Breast01-studie. Deze podcast is te beluisteren op oncologie.nu/podcasts