Dr. Peter Fasching (Erlangen, Duitsland) presenteerde tijdens het SABCS 2022 de langetermijnresultaten van de GeparOLA-studie. In deze studie is olaparib + paclitaxel versus carboplatine + paclitaxel onderzocht als onderdeel van een neoadjuvant chemotherapieregime bij patiënten met vroege, HER2-negatieve borstkanker en homologerecombinatiedeficiëntie. De invasieve-ziektevrije overleving, ziektevrije overleving op afstand en algehele overleving waren met het olaparibbevattende regime numeriek niet beter dan met platinumbevattende therapie, liet Fasching zien.
In de fase 2-GeparOLA-studie werden 102 patiënten met vroege HER2-negatieve borstkanker met homologerecombinatiedeficiëntie (HRD) 2:1 gerandomiseerd naar een neoadjuvante behandeling met olaparib (100 mg tweemaal daags) plus paclitaxel gevolgd door epirubicine/cyclofosfamide (n=67) of carboplatine plus paclitaxel gevolgd door epirubicine/cyclofosfamide (n=35).1 HRD was hierbij gedefinieerd als het hebben van een kiembaan (g) of somatische (t) BRCA1- of BRCA2-mutatie, of een hoge HRD-score. Bijna alle patiënten hadden een hoge HRD-score, gaf Peter Fasching aan. In totaal had 46,2% van hen eveneens een g/tBRCA1/2-mutatie.
Geen verschil in pCR
Fasching presenteerde allereerst kort de eerder gerapporteerde resultaten met betrekking tot de pathologisch complete responsen (pCR’s).1 Voor de patiënten met een BRCA-mutatie was er geen verschil in pCR tussen beide studiearmen (60,0% voor zowel de olaparib-arm als de platinumarm). In de groep met BRCA-wildtype (wt)-tumoren had 50,0% van de patiënten die behandeld werden met olaparib een pCR versus 37,5% van de patiënten die behandeld werden met platinum. Olaparib werd daarbij beter getolereerd dan het platinumbevatttende regime, gaf Fasching aan.
“Voor de huidige analyse is gekeken naar de invasieve-ziektevrije overleving (iDFS), ziektevrije overleving op afstand (dDFS) en algehele overleving (OS).”2 De mediane follow-up was 49,8 maanden.
Gestratificeerd naar mutatiestatus
De vierjaars-iDFS was 88,5% met het platinumbevattende regime en 76,0% met het olaparibbevattende schema (HR 3,6; 95% BI 1,02-12,70; gecorrigeerd voor mutatiestatus en lymfeklierstatus). “Om deze resultaten beter te kunnen interpreteren, hebben we de analyse ook uitgevoerd gestratificeerd naar BRCA-mutatiestatus”, zei Fasching. Voor de groep patiënten met g/tBRCA1/2-mutaties was er geen verschil in iDFS tussen het regime met olaparib en het regime met carboplatine (p=0,8303). Patiënten zonder g/tBRCA1/2-mutaties, maar met een hoge HRD-score leken voordeel te hebben van de behandeling met platinum (p=0,0369). De resultaten voor dDFS en OS wezen in dezelfde richting als de iDFS-resultaten, zei Fasching.
De uitkomsten voor iDFS, dDFS en OS waren numeriek niet beter met olaparib dan met carboplatine, concludeerde de onderzoeker. De iDFS was bij patiënten met een BRCA-mutatie vergelijkbaar tussen de olaparib- en de carboplatinegroep. “Het is dan ook mogelijk dat we bij patiënten met vroege, HER2-negatieve borstkanker met HRD carboplatine in het neoadjuvante behandelregime vervangen door olaparib bij aanwezigheid van een BRCA-mutatie. Bij patiënten zonder BRCA-mutaties geeft neoadjuvante chemotherapie met een platinumderivaat mogelijk betere uitkomsten”, aldus Fasching. Deze resultaten moeten volgens hem nog wel bevestigd worden in grotere klinische studies.
Referenties
1. Fasching PA, et al. Ann Oncol 2021;32:49-57.
2. Fasching PA, et al. SABCS 2022: abstr GS5-02.
Drs. Bianca Hagenaars, wetenschapsjournalist
Congres Up-to-date 2023 vol 8 nummer 1
DEEL DIT ARTIKEL:
Commentaar dr. Agnes Jager, internist-oncoloog, Erasmus MC, Rotterdam
Tijdens het SABCS 2022 werden onder andere resultaten gepresenteerd van een grote studie naar het toevoegen van carboplatine aan paclitaxel - gevolgd door dose dense, antracyclinebevattende, neoadjuvante chemotherapie bij vrouwen met gevorderde, triple-negatieve borstkanker. Belangrijk om te realiseren is dat in deze studie de totale dosering van paclitaxel en carboplatine net wat lager lag dan in Nederland gebruikelijk is. De studiepopulatie bestond uit patiënten met een zeer ongunstige prognose. In de gehele studiepopulatie was de pathologisch complete respons (pCR) enigszins beter door het toevoegen van carboplatine aan neoadjuvante chemotherapie.1 Een ongeplande subgroepanalyse voor vrouwen jonger en ouder dan vijftig jaar toonde dat het voordeel met name werd gezien bij vrouwen jonger dan vijftig jaar. Ook de winst in eventvrije overleving met carboplatine was voornamelijk aanwezig bij vrouwen jonger dan vijftig jaar ondanks dezelfde gemiddelde toegediende dosering. Mogelijk speelt hier de mogelijk wat lagere incidentie van homologe-recombinatiedeficiënte (HRD) tumoren bij oudere patiënten een rol. Dit leeftijdsfenomeen is echter niet bekend uit eerdere studies die naar de toegevoegde waarde van carboplatine hebben gekeken.
In de fase 2-GeparOLA-studie werd gekeken of carboplatine in de standaard neoadjuvante behandeling met paclitaxel kan worden vervangen door de orale en minder toxische PARP-remmer olaparib in combinatie met paclitaxel bij patiënten met HER2-negatieve borstkanker met HRD.2 HRD was hierbij gedefinieerd als het hebben van een kiembaan-BRCA1/2-mutatie of een hoge HRD-score op basis van de Myriad-test. De invasieve-ziektevrije overleving (iDFS) was niet significant beter met carboplatine ten opzichte van olaparib in het neoadjuvante behandelregime.3 Indien alleen onder de BRCA1/2-mutatiedraagsters gekeken werd, waren de pCR en iDFS niet significant verschillend tussen beide behandelarmen. Opvallend was dat bij patiënten met een HRD-fenotype zonder bewezen BRCA1/2-mutatie de pCR beter was met olaparib versus carboplatine, maar de iDFS juist slechter. Mogelijk is dit het gevolg van de kleine aantallen. Volgens de preklinisch evidentie hebben vooral borstkankerpatiënten met HRD baat bij platinumbevattende therapie. Dit is tot nog toe niet uit de resultaten van klinische studies gebleken. Een belangrijke verklaring is dat de HRD-tests die gebruikt zijn (onder andere de Myriad-test) waarschijnlijk niet voldoende onderscheidend zijn. In de toekomst zal beter gedefinieerd moeten worden om de werkzaamheid van deze behandelregimes verder te onderzoeken in grotere vervolgstudies. Een bevinding uit deze studie is wel consistent in de literatuur en dat is dat patiënten met een pCR het substantieel beter doen, onafhankelijk van de behandeling die ze hebben gekregen. De uitdaging voor de toekomst is om te voorspellen welke patiënten een pCR bereiken en de behandeling daarop af te stemmen.
Verder werden de resultaten gepresenteerd van een subgroepanalyse van de TROPiCS-02-studie naar sacituzumab govitecan versus behandeling naar keuze van de arts bij uitgebreid behandelde patiënten met hormoonreceptor-positieve (HR+), HER2-negatieve (HER2-) borstkanker. Sacituzumab govitecan is een Trop-2-gericht antilichaam-geneesmiddelconjugaat dat vergeleken met behandeling naar keuze van de arts bij triple-negatieve borstkanker een winst in de algehele overleving (OS) van maar liefst zes maanden heeft laten zien. Aangezien ook een groot deel van de HR+, HER2- borsttumoren Trop-2 tot expressie brengt, is het logisch om de werkzaamheid van sacituzumab govitecan ook bij deze patiëntengroep te onderzoeken. Eerdere resultaten lieten zien dat sacituzumab govitecan geassocieerd was met een minimale winst in de progressievrije overleving: 4,5 maanden met behandeling naar keuze van de arts versus 5,5 maanden met sacituzumab govitecan.4 De OS was respectievelijk 11,2 maanden versus 14,4 maanden.5 Hoewel de winst vergeleken met triple-negatieve borstkanker bescheiden is, is sacituzumab govitecan ook effectief bij uitgebreid behandelde patiënten met HR+, HER2- borstkanker. Tijdens het SABCS 2022 bleek dat de positieve uitkomsten met sacituzumab govitecan bij HR+, HER2- borsttumoren onafhankelijk waren van de Trop-2-expressie in het tumorweefsel.6 Helaas is het middel ondanks de gerichtheid tegen Trop-2 niet zonder bijwerkingen (onder andere beenmergtoxiciteit, maag-darmklachten en vermoeidheid), die waarschijnlijk te verklaren zijn door het systemisch vrijkomen van SN38, de actieve metaboliet van irinotecan.
Referenties
1. Gupta S, et al SABCS 2022: abstr GS5-01.
2. Fasching PA, et al. Ann Oncol 2021;32:49-57.
3. Fasching PA, et al. SABCS 2022: abstr GS5-02.
4. Rugo HS, et al. J Clin Oncol 2022;40:3365-76.
5. Rugo HS, et al. Ann Oncol 2022;33(suppl_7):S808-S869.
6. Rugo HS, et al. SABCS 2022: abstr GS1-11.
In een podcast met prof. dr. ir. Koos van der Hoeven bespreekt dr. Agnes Jager naast bovenstaande studies ook de resultaten van de studie waarin gekeken werd of circulerend tumor-DNA (ctDNA) als biomarker kan dienen om patiënten met triple-negatieve borstkanker te selecteren die baat hebben bij aanvullende behandeling in de adjuvante setting. Een alternatieve ctDNA-detectiemethode blijkt veelbelovend. Deze podcast is te beluisteren op oncologie.nu/podcasts