Het toevoegen van carboplatine aan sequentiële taxaan- en antracyclinebevattende neoadjuvante chemotherapie verbeterde de algehele overleving significant bij vrouwen met operabele, lokaal gevorderde, triple-negatieve borstkanker. Dit voordeel werd met name gezien bij vrouwen van vijftig jaar of jonger. Dr. Sudeep Gupta (Mumbai, India) presenteerde de resultaten van deze gerandomiseerde en gecontroleerde fase 3-studie tijdens het SABCS 2022.
De meerwaarde van het toevoegen van een platinumderivaat aan neoadjuvante chemotherapie bij triple-negatieve borstkanker (TNBC) is onderzocht in een gerandomiseerde en gecontroleerde fase 3-studie. Vrouwen met niet-gemetastaseerde TNBC die fit genoeg waren voor een behandeling met antracyclines werden 1:1 gerandomiseerd naar een behandeling met paclitaxel plus carboplatine (de platinumarm) of alleen paclitaxel (de controlearm). Dit regime werd gevolgd door doxorubicine of epirubicine plus cyclofosfamide. Na de laatste cyclus chemotherapie ondergingen de patiënten borstsparende chirurgie of mastectomie en radiotherapie. De primaire uitkomstmaat was de eventvrije overleving (EFS), secundaire uitkomstmaten waren de algehele overleving (OS) en het aantal patiënten met een pathologisch complete respons (pCR), liet Sudeep Gupta zien.1
Absoluut pCR-voordeel
In totaal kwamen 720 patiënten in aanmerking voor de studie, waarvan er drie alsnog geëxcludeerd werden. De aangepaste intention to treat (mITT)-populatie bestond daarmee uit 717 patiënten. De mediane follow-up was 67,6 maanden. “Door het toevoegen van carboplatine aan neoadjuvante chemotherapie nam het pCR-percentage in de mITT-populatie toe van 40,3% in de controlearm naar 54,5% in de platinumarm (p<0,001), een absoluut voordeel van 14,2%”, zei Gupta. Hij liet verder zien dat dit voordeel voornamelijk gezien werd bij vrouwen van vijftig jaar of jonger. In deze groep was de pCR 41,5% in de controlearm en 61,0% in de platinumarm (p<0,001, een absolute toename van 19,5%). Gupta: “We zagen dit voordeel niet bij vrouwen ouder dan vijftig jaar.” De vijfjaars-EFS verbeterde in de mITT-populatie van 64,1% in de controlearm naar 70,7% in de platinumarm (HR 0,798; p=0,081). Ook hier bleek dit voordeel voornamelijk beperkt tot de groep jongere vrouwen (p=0,004 versus p=0,253 voor patiënten ouder dan vijftig jaar).
Duidelijke prognostische waarde
De OS was in de mITT-populatie significant beter met de toevoeging van carboplatine. Deze nam toe van 66,8% in de controlearm naar 74,4% in de platinumarm (HR 0,740; p=0,029), waarbij dit voordeel weer voornamelijk gezien werd in de jongere patiëntengroep. Gupta: “Daarnaast bleek het behalen van een pCR duidelijk prognostisch voor de EFS en OS in de gehele studiepopulatie.”
In beide studiearmen werd het neoadjuvante chemotherapieregime over het algemeen goed verdragen, zei Gupta. “Er waren meer hematologische bijwerkingen van graad 3 of hoger in de platinumarm, maar er was geen verschil tussen beide studiearmen wat betreft niet-hematologische bijwerkingen.”
Gupta concludeerde dat het toevoegen van carboplatine aan neoadjuvante taxaan- en antracyclinebevattende chemotherapie bij patiënten met operabel, lokaal gevorderd TNBC de OS significant verbeterde en ook de EFS lijkt te verbeteren. Dit voordeel beperkte zich met name tot de groep jongere vrouwen. “Het toevoegen van carboplatine aan neoadjuvante chemotherapie zou dan ook standaard moeten zijn bij jongere (≤50 jaar) of premenopauzale vrouwen met TNBC”, besloot Gupta zijn presentatie.
Referentie
1. Gupta S, et al SABCS 2022: abstr GS5-01.
Drs. Bianca Hagenaars, wetenschapsjournalist
Congres Up-to-date 2023 vol 8 nummer 1
DEEL DIT ARTIKEL:
Commentaar dr. Agnes Jager, internist-oncoloog, Erasmus MC, Rotterdam
Tijdens het SABCS 2022 werden onder andere resultaten gepresenteerd van een grote studie naar het toevoegen van carboplatine aan paclitaxel - gevolgd door dose dense, antracyclinebevattende, neoadjuvante chemotherapie bij vrouwen met gevorderde, triple-negatieve borstkanker. Belangrijk om te realiseren is dat in deze studie de totale dosering van paclitaxel en carboplatine net wat lager lag dan in Nederland gebruikelijk is. De studiepopulatie bestond uit patiënten met een zeer ongunstige prognose. In de gehele studiepopulatie was de pathologisch complete respons (pCR) enigszins beter door het toevoegen van carboplatine aan neoadjuvante chemotherapie.1 Een ongeplande subgroepanalyse voor vrouwen jonger en ouder dan vijftig jaar toonde dat het voordeel met name werd gezien bij vrouwen jonger dan vijftig jaar. Ook de winst in eventvrije overleving met carboplatine was voornamelijk aanwezig bij vrouwen jonger dan vijftig jaar ondanks dezelfde gemiddelde toegediende dosering. Mogelijk speelt hier de mogelijk wat lagere incidentie van homologe-recombinatiedeficiënte (HRD) tumoren bij oudere patiënten een rol. Dit leeftijdsfenomeen is echter niet bekend uit eerdere studies die naar de toegevoegde waarde van carboplatine hebben gekeken.
In de fase 2-GeparOLA-studie werd gekeken of carboplatine in de standaard neoadjuvante behandeling met paclitaxel kan worden vervangen door de orale en minder toxische PARP-remmer olaparib in combinatie met paclitaxel bij patiënten met HER2-negatieve borstkanker met HRD.2 HRD was hierbij gedefinieerd als het hebben van een kiembaan-BRCA1/2-mutatie of een hoge HRD-score op basis van de Myriad-test. De invasieve-ziektevrije overleving (iDFS) was niet significant beter met carboplatine ten opzichte van olaparib in het neoadjuvante behandelregime.3 Indien alleen onder de BRCA1/2-mutatiedraagsters gekeken werd, waren de pCR en iDFS niet significant verschillend tussen beide behandelarmen. Opvallend was dat bij patiënten met een HRD-fenotype zonder bewezen BRCA1/2-mutatie de pCR beter was met olaparib versus carboplatine, maar de iDFS juist slechter. Mogelijk is dit het gevolg van de kleine aantallen. Volgens de preklinisch evidentie hebben vooral borstkankerpatiënten met HRD baat bij platinumbevattende therapie. Dit is tot nog toe niet uit de resultaten van klinische studies gebleken. Een belangrijke verklaring is dat de HRD-tests die gebruikt zijn (onder andere de Myriad-test) waarschijnlijk niet voldoende onderscheidend zijn. In de toekomst zal beter gedefinieerd moeten worden om de werkzaamheid van deze behandelregimes verder te onderzoeken in grotere vervolgstudies. Een bevinding uit deze studie is wel consistent in de literatuur en dat is dat patiënten met een pCR het substantieel beter doen, onafhankelijk van de behandeling die ze hebben gekregen. De uitdaging voor de toekomst is om te voorspellen welke patiënten een pCR bereiken en de behandeling daarop af te stemmen.
Verder werden de resultaten gepresenteerd van een subgroepanalyse van de TROPiCS-02-studie naar sacituzumab govitecan versus behandeling naar keuze van de arts bij uitgebreid behandelde patiënten met hormoonreceptor-positieve (HR+), HER2-negatieve (HER2-) borstkanker. Sacituzumab govitecan is een Trop-2-gericht antilichaam-geneesmiddelconjugaat dat vergeleken met behandeling naar keuze van de arts bij triple-negatieve borstkanker een winst in de algehele overleving (OS) van maar liefst zes maanden heeft laten zien. Aangezien ook een groot deel van de HR+, HER2- borsttumoren Trop-2 tot expressie brengt, is het logisch om de werkzaamheid van sacituzumab govitecan ook bij deze patiëntengroep te onderzoeken. Eerdere resultaten lieten zien dat sacituzumab govitecan geassocieerd was met een minimale winst in de progressievrije overleving: 4,5 maanden met behandeling naar keuze van de arts versus 5,5 maanden met sacituzumab govitecan.4 De OS was respectievelijk 11,2 maanden versus 14,4 maanden.5 Hoewel de winst vergeleken met triple-negatieve borstkanker bescheiden is, is sacituzumab govitecan ook effectief bij uitgebreid behandelde patiënten met HR+, HER2- borstkanker. Tijdens het SABCS 2022 bleek dat de positieve uitkomsten met sacituzumab govitecan bij HR+, HER2- borsttumoren onafhankelijk waren van de Trop-2-expressie in het tumorweefsel.6 Helaas is het middel ondanks de gerichtheid tegen Trop-2 niet zonder bijwerkingen (onder andere beenmergtoxiciteit, maag-darmklachten en vermoeidheid), die waarschijnlijk te verklaren zijn door het systemisch vrijkomen van SN38, de actieve metaboliet van irinotecan.
Referenties
1. Gupta S, et al SABCS 2022: abstr GS5-01.
2. Fasching PA, et al. Ann Oncol 2021;32:49-57.
3. Fasching PA, et al. SABCS 2022: abstr GS5-02.
4. Rugo HS, et al. J Clin Oncol 2022;40:3365-76.
5. Rugo HS, et al. Ann Oncol 2022;33(suppl_7):S808-S869.
6. Rugo HS, et al. SABCS 2022: abstr GS1-11.
In een podcast met prof. dr. ir. Koos van der Hoeven bespreekt dr. Agnes Jager naast bovenstaande studies ook de resultaten van de studie waarin gekeken werd of circulerend tumor-DNA (ctDNA) als biomarker kan dienen om patiënten met triple-negatieve borstkanker te selecteren die baat hebben bij aanvullende behandeling in de adjuvante setting. Een alternatieve ctDNA-detectiemethode blijkt veelbelovend. Deze podcast is te beluisteren op oncologie.nu/podcasts