De combinatie van nivolumab plus een lage dosering ipilimumab laat een algeheel responspercentage zien van 16,7% bij patiënten met gemetastaseerde, HER2-negatieve borstkanker en een hoge mutatielast. Dr. Romualdo Barroso-Sousa (Boston, Verenigde Staten) presenteerde deze resultaten van de fase 2-NIMBUS-studie tijdens het SABCS 2021. Bij patiënten met een mutatielast van veertien of meer mutaties per megabase was het responspercentage zelfs 60%, alhoewel het hierbij om een klein aantal patiënten ging.
Ten tijde van het opzetten van de fase 2-NIMBUS-studie kwam er steeds meer bewijs dat patiënten met een hoge mutatielast in tumoren (TMB) baat zouden kunnen hebben bij een behandeling met immuuncheckpointremmers, begon Romualdo Barroso-Sousa zijn presentatie. In de Verenigde Staten is op basis van de KEYNOTE-158 pembrolizumab goedgekeurd voor de behandeling van patiënten met niet-resectabele of gemetastaseerde, solide tumoren met een hoge TMB (gedefinieerd als tien of meer mutaties per megabase; mut/Mb).1 “In deze studie waren echter geen patiënten met gemetastaseerde borstkanker geïncludeerd”, zei Barroso-Sousa. “En hoewel ongeveer 10% van de patiënten met gemetastaseerde borstkanker een hoge TMB heeft, is een echt voordeel van de behandeling met immuuncheckpointremmers in deze populatie nog niet aangetoond.” Het primaire doel van de fase 2-NIMBUS-studie was dan ook het bepalen van de werkzaamheid van de combinatie nivolumab plus ipilimumab bij patiënten met gemetastaseerde, HER2-negatieve borstkanker.2
Lage dosering ipilimumab
In de NIMBUS-studie werden in totaal dertig patiënten geïncludeerd met een TMB van ≥9 mut/Mb. Zij werden behandeld met nivolumab (3 mg/kg elke twee weken) plus een lage dosering ipilimumab (1 mg/kg elke zes weken) tot ziekteprogressie, onaanvaardbare toxiciteit of gedurende maximaal 24 maanden. “Een van de secundaire uitkomstmaten was het algehele responspercentage (ORR) bij patiënten met een TMB ≥14 mut/Mb, omdat uit gegevens van longkankerstudies bleek dat een hogere afkapwaarde mogelijk betere uitkomsten zou geven.” In totaal was 70% van de patiënten hormoonreceptor (HR)-positief en had 30% van de patiënten triple-negatieve borstkanker (TNBC). Daarnaast had 13% van de patiënten een PD-L1-positieve tumor.
Na een mediane follow-up van 9,7 maanden lieten vijf patiënten (16,7%) een bevestigde respons zien (allen een partiële respons, PR) en hadden zes patiënten (20%) stabiele ziekte (SD). Verkennende analyses lieten geen verschil in ORR zien tussen verschillende subgroepen, zoals HR-status en PD-L1-status. “We zagen wel een ORR van 60% bij patiënten met een TMB ≥14 versus 8% bij patiënten met een TMB <14, hoewel de aantallen klein zijn (respectievelijk n=3 en n=2)”, zei Barroso-Sousa.
Langere mediane PFS
Barroso-Sousa gaf verder aan dat de respons van patiënten langdurig was. “De mediane duur van de respons was 12,1 maanden.” De mediane progressievrije overleving (PFS) was 1,4 maanden en de mediane algehele overleving (OS) 19,3 maanden. “Wanneer we keken naar de afkapwaarde van 14 mut/Mb zagen we dat patiënten met een TMB ≥14 een langere mediane PFS hadden dan patiënten met een TMB <14 (respectievelijk 9,5 maanden versus 1,4 maanden).” Voor de mediane OS waren deze resultaten respectievelijk nog niet bereikt versus 8,8 maanden. “Daarnaast was 100% van de patiënten met een PR nog in leven na twaalf maanden. Dit gold voor 80% van de patiënten met SD en 45% van de patiënten met progressie.” De bijwerkingen waren vergelijkbaar met wat eerder bij de combinatie van nivolumab plus een lage dosering ipilimumab werd gezien. De meest voorkomende immuungerelateerde bijwerking was diarree.
“Deze studie ondersteunt het gebruik van immuuncheckpointremmers bij patiënten met gemetastaseerde, HER2-negatieve borstkanker en een hoge TMB”, concludeerde Barroso-Sousa. “Verder onderzoek naar de optimale afkapwaarde voor het selecteren van patiënten die in aanmerking komen voor immuuncheckpointremmers is echter nog nodig.”
Referenties
1. Marabelle A, et al. J Clin Oncol 2020;38:1-10.
2. Barroso-Sousa R, et al. SABCS 2021: abstr GS02-10.
Drs. Bianca Hagenaars, wetenschapsjournalist
Oncologie Up-to-date 2022 vol 7 nummer 1
DEEL DIT ARTIKEL:
Commentaar dr. Marleen Kok, internist-oncoloog, Antoni van Leeuwenhoek, Amsterdam
Tijdens het SABCS werden zeer interessante studies gepresenteerd op het gebied van triple-negatieve borstkanker (TNBC). Ten eerste liet de groep van de NeoTRIP-studie, in afwachting van de resultaten van de primaire uitkomstmaat van deze studie, data van translationele analyses zien.1 Op het tumormateriaal van het grootste deel van de in de NeoTRIP geïncludeerde patiënten was beeldvormende massacytometrie uitgevoerd. Hiermee kan op het niveau van een enkele cel gekeken worden welke eiwitten daar tot expressie komen. Een aantal bevindingen sprongen er wat mij betreft uit. Allereerst de bevinding dat tumoren die meer Ki67 tot expressie brengen, meer baat lijken te hebben bij het toevoegen van atezolizumab aan de neoadjuvante chemotherapie. Dat lijkt logisch, omdat Ki67 een marker is voor proliferatie en snel prolifererende cellen reageren beter op therapie. Maar nieuw was dat met name de Ki67-expressie op immuuncellen, en dus de mate van delingsactiviteit van immuuncellen, van belang lijkt. Ten tweede vonden de onderzoekers dat PD-L1-expressie op antigeenpresenterende cellen van belang is, en niet zozeer op de tumor- of T-cellen. Tot slot bleek ook de nabijheid van immuuncellen ten opzichte van de kankercellen belangrijk voor respons op therapie. B-cellen, plasmacellen, CD8-cellen en PD-L1-positieve cellen moeten zich dicht op de tumor bevinden om meer kans te maken op voordeel van atezolizumab. Veel van deze inzichten zijn nog niet klaar voor de kliniek, maar geven wel belangrijke informatie voor vervolgstudies.
Daarnaast werd er een update gepresenteerd van de KEYNOTE-522-studie, waarin onder andere gekeken is naar de resultaten uitgesplitst naar tumorstadium.2 Het lijkt vanuit immunologisch oogpunt logisch dat immunotherapie effectiever is bij een kleine tumor zonder lymfeklierbetrokkenheid dan bij de hogere tumorstadia. Maar dat bleek niet het geval. Bij stadium III-TNBC was de winst met een behandeling met pembrolizumab 10% en bij stadium II-tumoren was deze winst 7 à 8%. Ik denk daarom dat de belangrijkste boodschap van deze analyse was dat ook patiënten met hoog-risico-TNBC profijt hebben van pembrolizumab.
Van de KEYNOTE-355 werd een finale analyse gepresenteerd, waarbij gekeken is naar de uitkomsten van patiënten bij verschillende afkapwaarden van PD-L1 gebruikmakend van de gecombineerde positieve score (CPS).3 De resultaten van deze analyse lieten zien dat er bij een afkapwaarde van 1% in plaats van 10% geen voordeel is van een behandeling met pembrolizumab. Hierbij krijgen dus te veel patiënten een duur geneesmiddel zonder dat zij daar significant profijt van hebben. Bij een CPS-afkapwaarde van 20% lijkt het voordeel vergelijkbaar met de afkapwaarde van 10%, waarbij minder patiënten behandeld worden. Ik denk dus dat we voorlopig de afkapwaarde van 10% aan moeten houden en daar vervolgonderzoek mee moeten doen.
In de NIMBUS-studie is onderzocht of het aantal mutaties (tumor mutational burden; TMB) van patiënten met TNBC en oestrogeenreceptor-positief, HER2-negatief, gemetastaseerd mammacarcinoom van invloed is op de uitkomsten.4 In de Verenigde Staten mogen patiënten met een hoge TMB (met een afkapwaarde van tien mutaties per megabase) behandeld worden met pembrolizumab, ongeacht het soort tumor. Hier is in het veld veel discussie over, want dit besluit is vooral gedreven door studies naar longkanker en gynaecologische tumoren. De vraag is of deze afkapwaarde ook zo bij borstkanker toegepast kan worden. In de NIMBUS-studie is een afkapwaarde van negen mutaties per megabase gebruikt. De patiënten werden behandeld met nivolumab en een lage dosering ipilimumab. De onderzoekers rapporteerden een responspercentage van 17%. Het is wat mij betreft nog niet duidelijk of TMB een goede marker is of niet. De responsen hielden wel lang aan en dat is belangrijk, aangezien dit in een eerdere studie met alleen anti-PD-1 niet zo leek, dus wellicht draagt ipilimumab bij aan de duur van de respons. De toevoeging van ipilimumab lijkt niet te resulteren in meer bijwerkingen. Dit roept om vervolgonderzoek.
Tot slot de fase 1-TROPION-PanTumor01-studie waarin TNBC-patiënten behandeld werden met het antilichaam-geneesmiddelconjugaat (ADC) datopotamab deruxtecan (dato-DXd).5 In de gehele studiepopulatie werd een responspercentage van 34% gerapporteerd, wat indrukwekkend is voor een fase 1-studie. De responsen hielden ook lang aan. Wanneer alleen gekeken werd naar de patiënten die nog niet eerder behandeld waren met een andere ADC, was het responspercentage 52%. Belangrijke vraag hierbij is dus: kunnen we patiënten maar één keer behandelen met een ADC, of kunnen we deze middelen sequentieel inzetten? Met alles wat nog in de pijplijn zit, zou dat laatste mooi zijn. Over het algemeen lijkt dato-DXd niet toxischer dan de andere ADC’s. Hopelijk zien we hier meer van.
Referenties
1. Bianchini G, et al. SABCS 2021: abstr GS1-00.
2. Schmid P, et al. SABCS 2021: abstr GS1-01.
3. Cortes J, et al. SABCS 2021: abstr GS1-02.
4. Barroso-Sousa R, et al. SABCS 2021: abstr GS02-10.
5. Krop I, et al. SABCS 2021: abstr GS1-05.
In een podcast met internist-oncoloog prof. dr. Vivianne Tjan-Heijnen gaat internist-oncoloog dr. Marleen Kok dieper in op bovenstaande studies en bespreekt kort de waarde van de verschillende PD-L1-tests die op dit moment in omloop zijn. Deze podcast is te beluisteren op oncologie.nu/podcasts.