De Oncotype DX Recurrence Score (RS) kan ook bij patiënten met HR-positieve, HER2-negatieve borstkanker en één tot drie positieve lymfeklieren voorspellen of adjuvante chemotherapie voordeel biedt, toont de RxPONDER-studie. Het voordeel van adjuvante chemotherapie bij RS ≤25 blijkt echter samen te hangen met de menopauzale status: postmenopauzale vrouwen hadden geen voordeel, maar premenopauzale vrouwen wel. Tijdens het SABCS 2021 presenteerde dr. Kevin Kalinsky (Atlanta, Verenigde Staten) een update van deze studie.
In de fase 3-RxPONDER-studie includeerden de onderzoekers 5.000 vrouwen met HR-positieve, HER2-negatieve borstkanker en één tot drie positieve lymfeklieren zonder afstandsmetastasen, en een RS ≤25. Zij werden gerandomiseerd tussen chemotherapie gevolgd door endocriene therapie (CET) of alleen endocriene therapie (ET).
De primaire uitkomstmaten waren invasieve ziektevrije overleving (IDFS) en afstandsmetastasenvrije overleving (DRFS). De eerste resultaten werden eerder al gepresenteerd en zijn recentelijk online gepubliceerd in The New England Journal of Medicine.1 Tijdens het SABCS 2021 toonde Kevin Kalinsky een update bij een mediane follow-up van 6,1 jaar, met gegevens over het afstandsmetastasenvrije interval (DRFI).2 “In tegenstelling tot DRFS wordt daarbij mortaliteit door andere oorzaken dan borstkanker niet meegenomen. Dit is klinisch van belang, gezien de relevantie voor de langetermijnoverleving van borstkanker”, legde hij uit.
Voordeel premenopauzale vrouwen
Overeenkomend met de gepubliceerde data toont de update dat de postmenopauzale vrouwen nog steeds geen voordeel hadden van chemotherapie. De uitkomsten voor zowel IDFS als DRFS bleven in deze groep voor beide armen gelijk. “Premenopauzale vrouwen hadden echter nog steeds voordeel van chemotherapie in deze update”, aldus Kalinsky. Het absolute chemotherapievoordeel na vijf jaar was 4,9% op de IDFS, en 2,5% op de DRFS.
Ook de DRFI was bij postmenopauzale vrouwen in beide armen vrijwel gelijk. Bij premenopauzale vrouwen was wel een significant verschil zichtbaar: de DRFI na vijf jaar was 6,1% met chemotherapie en 3,7% zonder chemotherapie, een absoluut chemotherapievoordeel van 2,4% (HR 0,64; p=0,026).
Een post-hocanalyse liet zien dat premenopauzale vrouwen met alleen micrometastasen voordeel hadden bij chemotherapie, met na vijf jaar een absoluut chemotherapievoordeel van 7,3% op de IDFS. “Het aantal events was echter klein, en de resultaten moeten met de nodige voorzichtigheid worden geïnterpreteerd”, aldus Kalinsky.
Premenopauzale vrouwen in de ET-arm kregen vaker ovariële suppressie dan premenopauzale vrouwen in de CET-arm (16% versus 3% in de eerste zes maanden). Er was echter geen verschil in IDFS bij premenopauzale vrouwen in de ET-arm die wel of geen ovariële suppressie kregen.
Ongeveer 50% van de premenopauzale vrouwen in de ET-arm had nog regelmatige menstruaties in de eerste zes maanden, en ongeveer 25% in de CET-arm. In beide armen namen deze percentages af met de tijd, en kwamen dichter bij elkaar. In beide behandelarmen zagen de onderzoekers een numerieke verbetering van de IDFS bij premenopauzale vrouwen die in de eerste 24 maanden geen regelmatige menstruaties meer hadden, ten opzichte van degenen die nog wel regelmatige menstruaties hadden.
Kalinsky benadrukte dat de interpretatie van deze verschillen in subgroepen lastig is, aangezien beïnvloedende factoren in de loop van de tijd kunnen veranderen. “Het blijft onduidelijk of ovariële suppressie chemotherapie kan vervangen bij premenopauzale vrouwen met HR-positieve, HER2-negatieve, klierpositieve borstkanker. Daarvoor zou een gerandomiseerde studie overwogen moeten worden.”
Referenties
1. Kalinsky K, et al. N Engl J Med 2021;385:2336-47.
2. Kalinsky K, et al. SABCS 2021: abstr GS2-07.
Dr. Astrid Danen, wetenschapsjournalist
Oncologie Up-to-date 2022 vol 7 nummer 1
DEEL DIT ARTIKEL:
Commentaar prof. dr. Gabe Sonke, internist-oncoloog, Antoni van Leeuwenhoek, Amsterdam
De resultaten van de TAILORx-studie lieten eerder al zien dat chemotherapie achterwege gelaten kon worden op basis van een Oncotype DX Recurrence Score (RS) ≤25 bij postmenopauzale vrouwen met kliernegatieve, HR-positieve, HER2-negatieve borstkanker.1 Een reeds gepubliceerde analyse van de RxPONDER-studie liet daarnaast zien dat het ook bij patiënten met één tot drie positieve klieren mogelijk is om bij een RS ≤25 af te zien van chemotherapie.2 De nu gepresenteerde update van de RxPONDER-studie, met een langere follow-up, bevestigt deze eerdere resultaten. Waar premenopauzale vrouwen wel baat lijken te hebben van chemotherapie, wordt dit voordeel in de postmenopauzale setting dus niet gezien. Hierbij is het wel goed om te weten dat Oncotype DX in Nederland is goedgekeurd, maar alleen op basis van de TAILORx-resultaten en dus nog niet voor klierpositieve patiënten.
In een andere interessante studie is onderzocht of de aanwezigheid van circulerend tumor (ct)-DNA bij patiënten met vroeg-stadium triple-negatieve borstkanker die een primaire behandeling voltooiden, voorspellend is voor een toekomstig recidief. Bij deze patiënten werd na afloop van chirurgie en adjuvante chemotherapie met regelmatige intervallen het ctDNA bepaald. Zodra het ctDNA detecteerbaar was, werd een stadiëringsscan uitgevoerd. Als deze geen gemetastaseerde ziekte aantoonde, werden patiënten gerandomiseerd tussen verdere observatie of een behandeling met pembrolizumab. Een opmerkelijke bevinding was dat veel meer patiënten dan verwacht ten tijde van ctDNA-detectie een positieve stadiëringsscan hadden: ruim 70%. Hierdoor kwam slechts een klein deel van de patiënten in aanmerking voor randomisatie. Het is daardoor nog onduidelijk of het zin heeft ctDNA-positieve patiënten met een negatieve stadiëringsscan te behandelen met pembrolizumab. De studie includeerde zowel patiënten met een matig als patiënten met een hoog risico op recidief. De kans dat bij deze laatste groep het ctDNA detecteerbaar wordt was meer dan 50%. De spreker gaf aan dat dit daarom mogelijk niet de juiste groep is om te screenen op basis van ctDNA, maar altijd aanvullende behandeling aan te bieden. Voor de vraag waarom de stadiëringsscan bij zoveel patiënten al afwijkingen vertoonde, gaf de spreker als mogelijke reden dat een inmiddels wat verouderde assay voor de ctDNA-bepaling was gebruikt. Tegenwoordig zijn er gevoeligere assays die in een eerder stadium ctDNA kunnen detecteren. Bovendien was er bij inclusie geen dissiminatieonderzoek gedaan en hadden de patiënten dus mogelijk metastasen bij start. Verder is het dus belangrijk te realiseren dat als we in een vroeg stadium ctDNA kunnen detecteren, er ook zinvolle behandelingen moeten zijn op het moment dat blijkt dat een patiënt een verhoogd risico heeft op een recidief.
Ook de mogelijke interactie tussen kiembaan- en somatische mutaties kwam aan de orde in San Antonio. Zo blijkt er een interactie te bestaan tussen kiembaan (g)-BRCA2-mutaties en somatische RB1-mutaties. Deze interactie blijkt vervolgens van belang voor de werkzaamheid van therapie. In het onderzochte cohort bleek namelijk dat CDK4/6-remmers bij de gBRCA2-mutaties een beperktere werkzaamheid hadden, en mogelijk kunnen deze patiënten beter behandeld worden met een PARP-remmer. Persoonlijk denk ik dat het belangrijk is goed op de hoogte te blijven van dit soort studies. Steeds vaker krijgen we door middel van whole genome sequencing informatie over zowel kiembaan- als somatische mutaties, en daartussen blijkt meer interactie plaats te vinden dan we tot nu toe wisten. Hoe meer we hierover begrijpen, hoe beter we kunnen voorspellen welke behandelingen wel of juist niet werken. Dit maakt dat we patiënten beter kunnen helpen en slimmer vervolgonderzoek kunnen opzetten.
In de SAFIR02-BREAST-studie is onderzocht welke rol genomische profilering kan spelen bij de behandelkeuze voor patiënten met gemetastaseerd, HER2-negatief mammacarcinoom. Dit is ook echt een studie waarmee naar de toekomst gekeken wordt, waarin we steeds meer moleculaire of genetische data zullen gaan gebruiken om onze behandelkeuzes op te baseren. Uit de resultaten van deze studie bleek dat het behandelen op basis van het genomische profiel een voordeel geeft ten opzichte van doorbehandelen met chemotherapie. Overigens bleek dit voornamelijk het geval te zijn voor de subgroep van patiënten met een ESMO Scale for Clinical Actionability of molecular Targets (ESCAT) I- of ESCAT II-classificatie. Dat zijn mutaties waarvoor al is aangetoond dat doelgerichte therapie werkzaam is, zoals PARP-remmers bij BRCA-mutaties of PI3K-remmers bij PIK3CA-mutaties. Voor de gehele studiepopulatie bleek het effect een stuk kleiner en niet significant. De conclusie was dan ook dat behandelen op basis van het genomische profiel zeker een toekomst heeft, maar dat het echt alleen werkt op het moment dat middelen bewezen effectief zijn bij een bepaalde genetische afwijking. Als oncologen hopen we dat het mogelijk wordt om patiënten volledig tumoragnostisch te behandelen en ook enkele bedrijven haken hierop in. Voorlopig blijkt dit echter nog een stap te ver. In dit kader is het goed voorlichten van patiënten ook belangrijk. De kans is namelijk klein dat we bij het sequencen van tumormateriaal een mutatie vinden waarvoor een gerichte behandeling beschikbaar is. Daarbij is voor maar enkele mutaties therapeutisch voordeel aangetoond met een specifiek geneesmiddel. Het blijft voorlopig dus belangrijk een niet te hoopvol scenario te schetsen voor patiënten.
Tot slot werd er een update gepresenteerd van de DESTINY-Breast03-studie met trastuzumab deruxtecan (T-DXd) versus trastuzumab emtansine (T-DM1) bij patiënten met HER2-positieve, inoperabele of gemetastaseerde borstkanker die eerder behandeld waren met trastuzumab en taxaanbevattende chemotherapie. Deze resultaten bevestigden de eerder gevonden indrukwekkende resultaten met betrekking tot de progressievrije overleving. In deze analyse werd onder andere gekeken naar patiënten met niet-actieve hersenmetastasen. Ook hier waren de resultaten positief en vergelijkbaar met andere subgroepen. Ik ben benieuwd hoe T-DXd het behandellandschap gaat veranderen. We hebben nu veel verschillende effectieve middelen bij deze patiëntengroep, en dat maakt het uitdagend te bepalen wat de optimale volgorde moet zijn.
Referenties
1. Sparano JA, et al N Engl J Med 2018;379:111-21.
2. Kalinsky K, et al. N Engl J Med 2021;385:2336-47.
3. Kalinsky K, et al. SABCS 2021: abstr GS2-07.
4. Turner N, et al. SABCS 2021: abstr GS3-06.
5. Safonov A, et al. SABCS 2021: abstr GS4-08.
6. André F, et al. SABCS 2021: abstr GS1-10.
7. Hurvitz S, et al. SABCS 2021: abstr GS3-01.
In een podcast gaat internist-oncoloog prof. dr. Vivianne Tjan-Heijnen met internist-oncoloog prof. dr. Gabe Sonke dieper in op bovenstaande studies en bespreken zij ook kort de posterdiscussie over moleculaire analyses bij TRAIN-2-patiënten. Deze podcast is te beluisteren op oncologie.nu/podcasts.