Het bepalen van eiwit- of genexpressieprofielen in bulk geeft maar beperkte informatie, aangezien hierbij geen rekening gehouden wordt met het celcompartiment waarin de expressie plaatsvindt. Dr. Giampaolo Bianchini (Milaan, Italië) liet in zijn presentatie tijdens het SABCS 2021 zien dat door middel van het toepassen van beeldvormende massacytometrie op biopten van patiënten in de NeoTRIP-studie, waardevolle informatie gehaald kan worden op celniveau. Hij liet onder andere zien dat de Ki67-expressie van cellen in de micro-omgeving van de tumor voorspellend was voor een respons op atezolizumab.
In de NeoTRIP-studie werden patiënten met triple-negatieve borstkanker (TNBC) gerandomiseerd naar acht cycli carboplatine plus nab-paclitaxel of carboplatine plus nab-paclitaxel plus atezolizumab. De resultaten van deze studie lieten een bescheiden winst in pathologisch complete respons (pCR) zien van 4,64% in de atezolizumabarm.1 Op 86,8% van biopten die waren afgenomen voorafgaand aan de behandeling werd beeldvormende massacytometrie (IMC) uitgevoerd.2 “We keken naar 43 eiwitten op de tumorcellen en in de micro-omgeving van de tumor (TME), met IMC en hematoxyline-eosinekleuring”, zei Giampaolo Bianchini. “Hiermee konden we twintig celfenotypes binnen het TME-compartiment identificeren en zeventien celfenotypes binnen de epitheliale cellen.” Het doel van het translationele onderzoek was om associaties te bepalen van de eiwitexpressie in zowel het epitheliale als TME-compartiment, de dichtheid van de verschillende celfenotypes en spatiële interacties tussen cellen met onder andere PD-L1-status, TNBC-types en pCR.
Oververtegenwoordigd
Analyses van celfenotypes naar PD-L1-status toonden aan dat onder andere androgeenreceptor (AR)-positieve luminaal-androgeenreceptor (LAR)-cellen sterk oververtegenwoordigd waren in epitheliale cellen van PD-L1-negatieve tumoren. Daarnaast bleken stromacellen als fibroblasten en myofibroblasten sterk oververtegenwoordigd in het TME-compartiment van PD-L1-negatieve tumoren. “Cellen van het adaptieve immuunsysteem zagen we juist vaker in het TME-compartiment van PD-L1-positieve tumoren”, zei Bianchini. “Ook waren, zoals verwacht, verschillende celfenotypes die PD-L1 tot expressie brachten in zowel epitheliale cellen als het TME-compartiment oververtegenwoordigd bij PD-L1-positieve tumoren.”
Analyses naar de verschillende TNBC-types lieten zien dat het epitheliale compartiment bij elk TNBC-type verrijkt was met specifieke celfenotypes. “Het basaal-type 1 had bijvoorbeeld een hoger aandeel van cellen die PD-L1, MHC I en MHC II tot expressie brachten. Zoals verwacht werd het AR-positieve LAR-celfenotype in hoge mate tot expressie gebracht in het LAR-TNBC-type.” Bij het mesenchymale type werden juist meer cellen met een neuro-endocrien fenotype gezien. Wat betreft het TME-compartiment waren zowel het basaal-type 1 en het mesenchymale-stamceltype verrijkt met CD8- en CD4-celfenotypes. Bij het basaal-type 1 werden daarnaast meer natural-killer-, plasma- en PD-L1-positeve antigeenpresenterende cellen gezien.
Sterke associatie
“Vervolgens hebben we gekeken naar de associatie tussen eiwitexpressie en pCR. Hierbij vonden we dat een hoge Ki67 in het TME-compartiment sterk geassocieerd was met een pCR in de atezolizumabarm (p=0,006).” Deze associatie werd ook gevonden in de epitheliale cellen, maar daar was deze minder sterk (p=0,05). Tot slot is er gekeken naar de spatiële interactie tussen epitheliale en TME-cellen. “Ook hierbij zagen we dat de mate van interactie tussen epitheliale cellen en TME-cellen voor zes celfenotypes significant geassocieerd was met de kans op een pCR in de atezolizumabarm. We vonden een dergelijke associatie niet voor de chemotherapiearm.”
Bianchini concludeerde dat IMC haalbaar is in een grote gerandomiseerde studie en waardevolle informatie geeft over de heterogeniteit van TNBC op celniveau. “De bevindingen van deze analyses zouden verder bevestigd moeten worden in andere klinische studies en met andere chemotherapieregimes.”
Referenties
1. Gianni L, et al. SABCS 2019: abstr GS3-02.
2. Bianchini G, et al. SABCS 2021: abstr GS1-00.
Drs. Bianca Hagenaars, wetenschapsjournalist
Oncologie Up-to-date 2022 vol 7 nummer 1
DEEL DIT ARTIKEL:
Commentaar dr. Marleen Kok, internist-oncoloog, Antoni van Leeuwenhoek, Amsterdam
Tijdens het SABCS werden zeer interessante studies gepresenteerd op het gebied van triple-negatieve borstkanker (TNBC). Ten eerste liet de groep van de NeoTRIP-studie, in afwachting van de resultaten van de primaire uitkomstmaat van deze studie, data van translationele analyses zien.1 Op het tumormateriaal van het grootste deel van de in de NeoTRIP geïncludeerde patiënten was beeldvormende massacytometrie uitgevoerd. Hiermee kan op het niveau van een enkele cel gekeken worden welke eiwitten daar tot expressie komen. Een aantal bevindingen sprongen er wat mij betreft uit. Allereerst de bevinding dat tumoren die meer Ki67 tot expressie brengen, meer baat lijken te hebben bij het toevoegen van atezolizumab aan de neoadjuvante chemotherapie. Dat lijkt logisch, omdat Ki67 een marker is voor proliferatie en snel prolifererende cellen reageren beter op therapie. Maar nieuw was dat met name de Ki67-expressie op immuuncellen, en dus de mate van delingsactiviteit van immuuncellen, van belang lijkt. Ten tweede vonden de onderzoekers dat PD-L1-expressie op antigeenpresenterende cellen van belang is, en niet zozeer op de tumor- of T-cellen. Tot slot bleek ook de nabijheid van immuuncellen ten opzichte van de kankercellen belangrijk voor respons op therapie. B-cellen, plasmacellen, CD8-cellen en PD-L1-positieve cellen moeten zich dicht op de tumor bevinden om meer kans te maken op voordeel van atezolizumab. Veel van deze inzichten zijn nog niet klaar voor de kliniek, maar geven wel belangrijke informatie voor vervolgstudies.
Daarnaast werd er een update gepresenteerd van de KEYNOTE-522-studie, waarin onder andere gekeken is naar de resultaten uitgesplitst naar tumorstadium.2 Het lijkt vanuit immunologisch oogpunt logisch dat immunotherapie effectiever is bij een kleine tumor zonder lymfeklierbetrokkenheid dan bij de hogere tumorstadia. Maar dat bleek niet het geval. Bij stadium III-TNBC was de winst met een behandeling met pembrolizumab 10% en bij stadium II-tumoren was deze winst 7 à 8%. Ik denk daarom dat de belangrijkste boodschap van deze analyse was dat ook patiënten met hoog-risico-TNBC profijt hebben van pembrolizumab.
Van de KEYNOTE-355 werd een finale analyse gepresenteerd, waarbij gekeken is naar de uitkomsten van patiënten bij verschillende afkapwaarden van PD-L1 gebruikmakend van de gecombineerde positieve score (CPS).3 De resultaten van deze analyse lieten zien dat er bij een afkapwaarde van 1% in plaats van 10% geen voordeel is van een behandeling met pembrolizumab. Hierbij krijgen dus te veel patiënten een duur geneesmiddel zonder dat zij daar significant profijt van hebben. Bij een CPS-afkapwaarde van 20% lijkt het voordeel vergelijkbaar met de afkapwaarde van 10%, waarbij minder patiënten behandeld worden. Ik denk dus dat we voorlopig de afkapwaarde van 10% aan moeten houden en daar vervolgonderzoek mee moeten doen.
In de NIMBUS-studie is onderzocht of het aantal mutaties (tumor mutational burden; TMB) van patiënten met TNBC en oestrogeenreceptor-positief, HER2-negatief, gemetastaseerd mammacarcinoom van invloed is op de uitkomsten.4 In de Verenigde Staten mogen patiënten met een hoge TMB (met een afkapwaarde van tien mutaties per megabase) behandeld worden met pembrolizumab, ongeacht het soort tumor. Hier is in het veld veel discussie over, want dit besluit is vooral gedreven door studies naar longkanker en gynaecologische tumoren. De vraag is of deze afkapwaarde ook zo bij borstkanker toegepast kan worden. In de NIMBUS-studie is een afkapwaarde van negen mutaties per megabase gebruikt. De patiënten werden behandeld met nivolumab en een lage dosering ipilimumab. De onderzoekers rapporteerden een responspercentage van 17%. Het is wat mij betreft nog niet duidelijk of TMB een goede marker is of niet. De responsen hielden wel lang aan en dat is belangrijk, aangezien dit in een eerdere studie met alleen anti-PD-1 niet zo leek, dus wellicht draagt ipilimumab bij aan de duur van de respons. De toevoeging van ipilimumab lijkt niet te resulteren in meer bijwerkingen. Dit roept om vervolgonderzoek.
Tot slot de fase 1-TROPION-PanTumor01-studie waarin TNBC-patiënten behandeld werden met het antilichaam-geneesmiddelconjugaat (ADC) datopotamab deruxtecan (dato-DXd).5 In de gehele studiepopulatie werd een responspercentage van 34% gerapporteerd, wat indrukwekkend is voor een fase 1-studie. De responsen hielden ook lang aan. Wanneer alleen gekeken werd naar de patiënten die nog niet eerder behandeld waren met een andere ADC, was het responspercentage 52%. Belangrijke vraag hierbij is dus: kunnen we patiënten maar één keer behandelen met een ADC, of kunnen we deze middelen sequentieel inzetten? Met alles wat nog in de pijplijn zit, zou dat laatste mooi zijn. Over het algemeen lijkt dato-DXd niet toxischer dan de andere ADC’s. Hopelijk zien we hier meer van.
Referenties
1. Bianchini G, et al. SABCS 2021: abstr GS1-00.
2. Schmid P, et al. SABCS 2021: abstr GS1-01.
3. Cortes J, et al. SABCS 2021: abstr GS1-02.
4. Barroso-Sousa R, et al. SABCS 2021: abstr GS02-10.
5. Krop I, et al. SABCS 2021: abstr GS1-05.
In een podcast met internist-oncoloog prof. dr. Vivianne Tjan-Heijnen gaat internist-oncoloog dr. Marleen Kok dieper in op bovenstaande studies en bespreekt kort de waarde van de verschillende PD-L1-tests die op dit moment in omloop zijn. Deze podcast is te beluisteren op oncologie.nu/podcasts.