Het gebruik van genomische profilering voor de behandelkeuze bij gemetastaseerde borstkanker verbetert de progressievrije overleving, maar alleen als de aanwezige genomische verandering geclassificeerd is als I of II volgens de ESMO Scale for Clinical Actionability of molecular Targets (ESCAT). Dat blijkt uit de resultaten van SAFIR02-BREAST die prof. dr. Fabrice André (Villejuif, Frankrijk) presenteerde tijdens het SABCS 2021.
Om te bepalen hoe bruikbaar moleculaire profilering van een groot aantal genen is bij gemetastaseerde borstkanker, hebben Fabrice André en collega’s een grote gerandomiseerde studie opgezet bij vrouwen met gemetastaseerde, HER2-negatieve borstkanker. De patiënten waren voorafgaand behandeld met maximaal één lijn chemotherapie, en HR-positieve patiënten waren resistent voor hormonale therapie. Na het bepalen van het genomische profiel kregen de patiënten zes tot acht cycli chemotherapie. Patiënten die een respons vertoonden of stabiele ziekte hadden, werden vervolgens op basis van de aanwezigheid van een targetable genomische verandering gerandomiseerd naar negen verschillende doelgerichte therapieën versus onderhoud met chemotherapie.
Tussen 2014 en 2020 includeerden de onderzoekers in totaal 1.462 patiënten, van wie 646 een targetable genomische verandering hadden. Hiervan werden 238 patiënten gerandomiseerd naar een gematchte doelgerichte therapie versus onderhoud met chemotherapie.
ESCAT I/II-classificatie
Eerst evalueerden de onderzoekers de progressievrije overleving (PFS) in de populatie met een genomische verandering geclassificeerd als ESCAT I of II (n=115). Dit wil zeggen dat er voor de betreffende genomische verandering bewijs is voor verbeterde uitkomst of antitumoractiviteit bij behandeling met een gematcht middel. “Doelgerichte behandeling gematcht met een genomische verandering verbeterde in de ESCAT I/II-populatie de mediane PFS naar 9,1 maanden, ten opzichte van 2,8 maanden met chemotherapie (HR 0,41; p<0,001)”, aldus André in zijn presentatie tijdens het SABCS 2021.
In de algehele populatie zagen de onderzoekers geen statistisch significante verbetering van de mediane PFS (5,5 maanden met doelgerichte therapie versus 2,9 maanden met chemotherapie; HR 0,77; p=0,109). Een subgroepanalyse liet zien dat de ESCAT-classificatie voorspellend was voor het voordeel van doelgerichte therapie (HR 0,48 voor ESCAT I/II en 1,15 voor non-ESCAT I/II; p=0,004). “Dit betekent dat genomische analyse de uitkomst van patiënten met gemetastaseerde borstkanker alleen kan verbeteren bij aanwezigheid van een genomische verandering met ESCAT I/II-classificatie”, benadrukte André. “Genomische profilering bij gemetastaseerde borstkanker is dus in de kliniek alleen zinvol als de beslissing om doelgerichte therapie te geven gebaseerd is op een gevalideerd kader van actionability (zoals ESCAT en OncoKB).”
Daarnaast was een interessante bevinding van deze studie dat het CDK4-gen vaker geamplificeerd was bij patiënten die voorbehandeld waren met CDK4/6-remmers, en daar resistent voor waren geworden. Ook zagen de onderzoekers dat behandeling met olaparib resulteerde in een langere PFS bij patiënten met een BRCA1/2-alteratie dan bij patiënten zonder deze alteraties.
Referentie
1. André F, et al. SABCS 2021: abstr GS1-10.
Dr. Astrid Danen, wetenschapsjournalist
Oncologie Up-to-date 2022 vol 7 nummer 1
DEEL DIT ARTIKEL:
Commentaar prof. dr. Gabe Sonke, internist-oncoloog, Antoni van Leeuwenhoek, Amsterdam
De resultaten van de TAILORx-studie lieten eerder al zien dat chemotherapie achterwege gelaten kon worden op basis van een Oncotype DX Recurrence Score (RS) ≤25 bij postmenopauzale vrouwen met kliernegatieve, HR-positieve, HER2-negatieve borstkanker.1 Een reeds gepubliceerde analyse van de RxPONDER-studie liet daarnaast zien dat het ook bij patiënten met één tot drie positieve klieren mogelijk is om bij een RS ≤25 af te zien van chemotherapie.2 De nu gepresenteerde update van de RxPONDER-studie, met een langere follow-up, bevestigt deze eerdere resultaten. Waar premenopauzale vrouwen wel baat lijken te hebben van chemotherapie, wordt dit voordeel in de postmenopauzale setting dus niet gezien. Hierbij is het wel goed om te weten dat Oncotype DX in Nederland is goedgekeurd, maar alleen op basis van de TAILORx-resultaten en dus nog niet voor klierpositieve patiënten.
In een andere interessante studie is onderzocht of de aanwezigheid van circulerend tumor (ct)-DNA bij patiënten met vroeg-stadium triple-negatieve borstkanker die een primaire behandeling voltooiden, voorspellend is voor een toekomstig recidief. Bij deze patiënten werd na afloop van chirurgie en adjuvante chemotherapie met regelmatige intervallen het ctDNA bepaald. Zodra het ctDNA detecteerbaar was, werd een stadiëringsscan uitgevoerd. Als deze geen gemetastaseerde ziekte aantoonde, werden patiënten gerandomiseerd tussen verdere observatie of een behandeling met pembrolizumab. Een opmerkelijke bevinding was dat veel meer patiënten dan verwacht ten tijde van ctDNA-detectie een positieve stadiëringsscan hadden: ruim 70%. Hierdoor kwam slechts een klein deel van de patiënten in aanmerking voor randomisatie. Het is daardoor nog onduidelijk of het zin heeft ctDNA-positieve patiënten met een negatieve stadiëringsscan te behandelen met pembrolizumab. De studie includeerde zowel patiënten met een matig als patiënten met een hoog risico op recidief. De kans dat bij deze laatste groep het ctDNA detecteerbaar wordt was meer dan 50%. De spreker gaf aan dat dit daarom mogelijk niet de juiste groep is om te screenen op basis van ctDNA, maar altijd aanvullende behandeling aan te bieden. Voor de vraag waarom de stadiëringsscan bij zoveel patiënten al afwijkingen vertoonde, gaf de spreker als mogelijke reden dat een inmiddels wat verouderde assay voor de ctDNA-bepaling was gebruikt. Tegenwoordig zijn er gevoeligere assays die in een eerder stadium ctDNA kunnen detecteren. Bovendien was er bij inclusie geen dissiminatieonderzoek gedaan en hadden de patiënten dus mogelijk metastasen bij start. Verder is het dus belangrijk te realiseren dat als we in een vroeg stadium ctDNA kunnen detecteren, er ook zinvolle behandelingen moeten zijn op het moment dat blijkt dat een patiënt een verhoogd risico heeft op een recidief.
Ook de mogelijke interactie tussen kiembaan- en somatische mutaties kwam aan de orde in San Antonio. Zo blijkt er een interactie te bestaan tussen kiembaan (g)-BRCA2-mutaties en somatische RB1-mutaties. Deze interactie blijkt vervolgens van belang voor de werkzaamheid van therapie. In het onderzochte cohort bleek namelijk dat CDK4/6-remmers bij de gBRCA2-mutaties een beperktere werkzaamheid hadden, en mogelijk kunnen deze patiënten beter behandeld worden met een PARP-remmer. Persoonlijk denk ik dat het belangrijk is goed op de hoogte te blijven van dit soort studies. Steeds vaker krijgen we door middel van whole genome sequencing informatie over zowel kiembaan- als somatische mutaties, en daartussen blijkt meer interactie plaats te vinden dan we tot nu toe wisten. Hoe meer we hierover begrijpen, hoe beter we kunnen voorspellen welke behandelingen wel of juist niet werken. Dit maakt dat we patiënten beter kunnen helpen en slimmer vervolgonderzoek kunnen opzetten.
In de SAFIR02-BREAST-studie is onderzocht welke rol genomische profilering kan spelen bij de behandelkeuze voor patiënten met gemetastaseerd, HER2-negatief mammacarcinoom. Dit is ook echt een studie waarmee naar de toekomst gekeken wordt, waarin we steeds meer moleculaire of genetische data zullen gaan gebruiken om onze behandelkeuzes op te baseren. Uit de resultaten van deze studie bleek dat het behandelen op basis van het genomische profiel een voordeel geeft ten opzichte van doorbehandelen met chemotherapie. Overigens bleek dit voornamelijk het geval te zijn voor de subgroep van patiënten met een ESMO Scale for Clinical Actionability of molecular Targets (ESCAT) I- of ESCAT II-classificatie. Dat zijn mutaties waarvoor al is aangetoond dat doelgerichte therapie werkzaam is, zoals PARP-remmers bij BRCA-mutaties of PI3K-remmers bij PIK3CA-mutaties. Voor de gehele studiepopulatie bleek het effect een stuk kleiner en niet significant. De conclusie was dan ook dat behandelen op basis van het genomische profiel zeker een toekomst heeft, maar dat het echt alleen werkt op het moment dat middelen bewezen effectief zijn bij een bepaalde genetische afwijking. Als oncologen hopen we dat het mogelijk wordt om patiënten volledig tumoragnostisch te behandelen en ook enkele bedrijven haken hierop in. Voorlopig blijkt dit echter nog een stap te ver. In dit kader is het goed voorlichten van patiënten ook belangrijk. De kans is namelijk klein dat we bij het sequencen van tumormateriaal een mutatie vinden waarvoor een gerichte behandeling beschikbaar is. Daarbij is voor maar enkele mutaties therapeutisch voordeel aangetoond met een specifiek geneesmiddel. Het blijft voorlopig dus belangrijk een niet te hoopvol scenario te schetsen voor patiënten.
Tot slot werd er een update gepresenteerd van de DESTINY-Breast03-studie met trastuzumab deruxtecan (T-DXd) versus trastuzumab emtansine (T-DM1) bij patiënten met HER2-positieve, inoperabele of gemetastaseerde borstkanker die eerder behandeld waren met trastuzumab en taxaanbevattende chemotherapie. Deze resultaten bevestigden de eerder gevonden indrukwekkende resultaten met betrekking tot de progressievrije overleving. In deze analyse werd onder andere gekeken naar patiënten met niet-actieve hersenmetastasen. Ook hier waren de resultaten positief en vergelijkbaar met andere subgroepen. Ik ben benieuwd hoe T-DXd het behandellandschap gaat veranderen. We hebben nu veel verschillende effectieve middelen bij deze patiëntengroep, en dat maakt het uitdagend te bepalen wat de optimale volgorde moet zijn.
Referenties
1. Sparano JA, et al N Engl J Med 2018;379:111-21.
2. Kalinsky K, et al. N Engl J Med 2021;385:2336-47.
3. Kalinsky K, et al. SABCS 2021: abstr GS2-07.
4. Turner N, et al. SABCS 2021: abstr GS3-06.
5. Safonov A, et al. SABCS 2021: abstr GS4-08.
6. André F, et al. SABCS 2021: abstr GS1-10.
7. Hurvitz S, et al. SABCS 2021: abstr GS3-01.
In een podcast gaat internist-oncoloog prof. dr. Vivianne Tjan-Heijnen met internist-oncoloog prof. dr. Gabe Sonke dieper in op bovenstaande studies en bespreken zij ook kort de posterdiscussie over moleculaire analyses bij TRAIN-2-patiënten. Deze podcast is te beluisteren op oncologie.nu/podcasts.