Analyses naar de interactie tussen kiembaan- en somatische mutaties laten onderscheidende patronen zien, afhankelijk van de kiembaanmutatie, zo liet dr. Anton Safonov (New York, Verenigde Staten) zien in zijn presentatie tijdens het SABCS 2021. Somatische TP53-enrichment wordt gezien bij BRCA1-kiembaanmutaties en somatische RB1-enrichment bij BRCA2-kiembaanmutaties. Hij liet tevens zien dat patiënten met BRCA2-kiembaanmutaties slechtere uitkomsten hadden op een behandeling met CDK4/6-remmers plus endocriene therapie.
Kiembaanmutaties, zoals pathogene varianten van BRCA1 en BRCA2, zijn belangrijke mediatoren voor de ontwikkeling van borstkanker en zorgen vaak voor specifieke vormen van genomische instabiliteit. Waar sommige patronen van genomische instabiliteit leiden tot gevoeligheid voor therapie, bijvoorbeeld voor PARP-remmers of platinumbevattende chemotherapie, zijn de implicaties voor andere vormen van therapie, zoals endocriene therapie of CDK4/6-remmers nog onduidelijk. “Daarnaast lijkt het erop dat het biologische en klinische gedrag van tumoren met kiembaan (g)-BRCA1- of gBRCA2-mutaties niet alleen afhankelijk is van de aanwezigheid van de kiembaanmutatie, maar ook van somatische mutaties”, zei Anton Safonov. In de studie die hij tijdens het SABCS 2021 presenteerde is onderzocht in welke mate interacties tussen kiembaan- en somatische mutaties geassocieerd zijn met klinische uitkomsten.1
Interessante bevindingen
Voor deze analyse vond sequencing plaats van kiembaan- en gematcht tumorweefsel-DNA van een cohort van 4.640 patiënten met borstkanker. De meest voorkomende pathogene varianten in de kiembaan waren BRCA2, BRCA1, CHEK2, ATM en PALB2. Safonov focuste zijn presentatie op BRCA1 (122 patiënten) en BRCA2 (101 patiënten). De resultaten bevestigden eerder gevonden verbanden, waaronder de wederzijdse exclusiviteit van gATM-mutaties en TP53-varianten, en van gBRCA1-mutaties en somatische TP53-enrichment. “Hiernaast liet onze analyse enkele interessante bevindingen zien met betrekking tot de interacties tussen gBRCA2 en somatische mutaties”, vervolgde Safonov. Deze bleken duidelijk verschillend van gBRCA1. “We zagen enrichment van somatische varianten van RB1, AGO2 en MYC.” Daarnaast bleek er wederzijdse exclusiviteit te zijn voor gBRCA2 met PIK3CA en TP53.” Met name de enrichment van RB1 is interessant, zei Safonov.
Klinische werkzaamheid
Gezien de belangrijke rol die RB1 speelt bij de respons op CDK4/6-remmers, is onderzocht welk effect de gBRCA2-status heeft op de klinische werkzaamheid van CDK4/6-remmers plus endocriene therapie. “We zagen dat patiënten met een gBCRA2 pathogene variant een slechtere uitkomst hadden op een behandeling met CDK4/6-remmers plus endocriene therapie ten opzichte van patiënten met gBRCA2-wildtype, zowel in eerstelijnssetting (mediane progressievrije overleving (PFS) van respectievelijk 7,0 maanden versus 14,7 maanden) als in latere behandellijnen (mediane PFS van respectievelijk 4,4 versus 10,2 maanden). “Aangezien RB1 en BRCA2 op chromosoom 13 dichtbij elkaar liggen, denken we dat het verlies van het eerste allel van RB1 en BRCA2 leidt tot een verlies van het tweede BRCA2-allel, waarna - onder therapeutische druk van de CDK4/6-remmer - ook verlies van het tweede RB1-allel optreedt.” Andere mogelijke verklaringen voor de bevindingen worden echter ook onderzocht.
Safonov concludeerde dat analyses van interacties tussen kiembaan- en somatische mutaties nieuwe associaties opleveren die relevant zijn voor progressie bij borstkanker en resistentie voor therapie. “De bevinding dat patiënten met gBRCA2-mutaties een slechtere uitkomst hebben op een behandeling met CDK4/6-remmers plus endocriene therapie is nogal uitdagend en de vraag doet zich dan ook voor of bij patiënten met HR-positieve borstkanker en een gBRCA2-mutatie misschien een behandeling met een PARP-remmer overwogen moet worden”, besloot Safonov.
Referentie
1. Safonov A, et al. SABCS 2021: abstr GS4-08.
Drs. Bianca Hagenaars, wetenschapsjournalist
Oncologie Up-to-date 2022 vol7 nummer 1
DEEL DIT ARTIKEL:
Commentaar prof. dr. Gabe Sonke, internist-oncoloog, Antoni van Leeuwenhoek, Amsterdam
De resultaten van de TAILORx-studie lieten eerder al zien dat chemotherapie achterwege gelaten kon worden op basis van een Oncotype DX Recurrence Score (RS) ≤25 bij postmenopauzale vrouwen met kliernegatieve, HR-positieve, HER2-negatieve borstkanker.1 Een reeds gepubliceerde analyse van de RxPONDER-studie liet daarnaast zien dat het ook bij patiënten met één tot drie positieve klieren mogelijk is om bij een RS ≤25 af te zien van chemotherapie.2 De nu gepresenteerde update van de RxPONDER-studie, met een langere follow-up, bevestigt deze eerdere resultaten. Waar premenopauzale vrouwen wel baat lijken te hebben van chemotherapie, wordt dit voordeel in de postmenopauzale setting dus niet gezien. Hierbij is het wel goed om te weten dat Oncotype DX in Nederland is goedgekeurd, maar alleen op basis van de TAILORx-resultaten en dus nog niet voor klierpositieve patiënten.
In een andere interessante studie is onderzocht of de aanwezigheid van circulerend tumor (ct)-DNA bij patiënten met vroeg-stadium triple-negatieve borstkanker die een primaire behandeling voltooiden, voorspellend is voor een toekomstig recidief. Bij deze patiënten werd na afloop van chirurgie en adjuvante chemotherapie met regelmatige intervallen het ctDNA bepaald. Zodra het ctDNA detecteerbaar was, werd een stadiëringsscan uitgevoerd. Als deze geen gemetastaseerde ziekte aantoonde, werden patiënten gerandomiseerd tussen verdere observatie of een behandeling met pembrolizumab. Een opmerkelijke bevinding was dat veel meer patiënten dan verwacht ten tijde van ctDNA-detectie een positieve stadiëringsscan hadden: ruim 70%. Hierdoor kwam slechts een klein deel van de patiënten in aanmerking voor randomisatie. Het is daardoor nog onduidelijk of het zin heeft ctDNA-positieve patiënten met een negatieve stadiëringsscan te behandelen met pembrolizumab. De studie includeerde zowel patiënten met een matig als patiënten met een hoog risico op recidief. De kans dat bij deze laatste groep het ctDNA detecteerbaar wordt was meer dan 50%. De spreker gaf aan dat dit daarom mogelijk niet de juiste groep is om te screenen op basis van ctDNA, maar altijd aanvullende behandeling aan te bieden. Voor de vraag waarom de stadiëringsscan bij zoveel patiënten al afwijkingen vertoonde, gaf de spreker als mogelijke reden dat een inmiddels wat verouderde assay voor de ctDNA-bepaling was gebruikt. Tegenwoordig zijn er gevoeligere assays die in een eerder stadium ctDNA kunnen detecteren. Bovendien was er bij inclusie geen dissiminatieonderzoek gedaan en hadden de patiënten dus mogelijk metastasen bij start. Verder is het dus belangrijk te realiseren dat als we in een vroeg stadium ctDNA kunnen detecteren, er ook zinvolle behandelingen moeten zijn op het moment dat blijkt dat een patiënt een verhoogd risico heeft op een recidief.
Ook de mogelijke interactie tussen kiembaan- en somatische mutaties kwam aan de orde in San Antonio. Zo blijkt er een interactie te bestaan tussen kiembaan (g)-BRCA2-mutaties en somatische RB1-mutaties. Deze interactie blijkt vervolgens van belang voor de werkzaamheid van therapie. In het onderzochte cohort bleek namelijk dat CDK4/6-remmers bij de gBRCA2-mutaties een beperktere werkzaamheid hadden, en mogelijk kunnen deze patiënten beter behandeld worden met een PARP-remmer. Persoonlijk denk ik dat het belangrijk is goed op de hoogte te blijven van dit soort studies. Steeds vaker krijgen we door middel van whole genome sequencing informatie over zowel kiembaan- als somatische mutaties, en daartussen blijkt meer interactie plaats te vinden dan we tot nu toe wisten. Hoe meer we hierover begrijpen, hoe beter we kunnen voorspellen welke behandelingen wel of juist niet werken. Dit maakt dat we patiënten beter kunnen helpen en slimmer vervolgonderzoek kunnen opzetten.
In de SAFIR02-BREAST-studie is onderzocht welke rol genomische profilering kan spelen bij de behandelkeuze voor patiënten met gemetastaseerd, HER2-negatief mammacarcinoom. Dit is ook echt een studie waarmee naar de toekomst gekeken wordt, waarin we steeds meer moleculaire of genetische data zullen gaan gebruiken om onze behandelkeuzes op te baseren. Uit de resultaten van deze studie bleek dat het behandelen op basis van het genomische profiel een voordeel geeft ten opzichte van doorbehandelen met chemotherapie. Overigens bleek dit voornamelijk het geval te zijn voor de subgroep van patiënten met een ESMO Scale for Clinical Actionability of molecular Targets (ESCAT) I- of ESCAT II-classificatie. Dat zijn mutaties waarvoor al is aangetoond dat doelgerichte therapie werkzaam is, zoals PARP-remmers bij BRCA-mutaties of PI3K-remmers bij PIK3CA-mutaties. Voor de gehele studiepopulatie bleek het effect een stuk kleiner en niet significant. De conclusie was dan ook dat behandelen op basis van het genomische profiel zeker een toekomst heeft, maar dat het echt alleen werkt op het moment dat middelen bewezen effectief zijn bij een bepaalde genetische afwijking. Als oncologen hopen we dat het mogelijk wordt om patiënten volledig tumoragnostisch te behandelen en ook enkele bedrijven haken hierop in. Voorlopig blijkt dit echter nog een stap te ver. In dit kader is het goed voorlichten van patiënten ook belangrijk. De kans is namelijk klein dat we bij het sequencen van tumormateriaal een mutatie vinden waarvoor een gerichte behandeling beschikbaar is. Daarbij is voor maar enkele mutaties therapeutisch voordeel aangetoond met een specifiek geneesmiddel. Het blijft voorlopig dus belangrijk een niet te hoopvol scenario te schetsen voor patiënten.
Tot slot werd er een update gepresenteerd van de DESTINY-Breast03-studie met trastuzumab deruxtecan (T-DXd) versus trastuzumab emtansine (T-DM1) bij patiënten met HER2-positieve, inoperabele of gemetastaseerde borstkanker die eerder behandeld waren met trastuzumab en taxaanbevattende chemotherapie. Deze resultaten bevestigden de eerder gevonden indrukwekkende resultaten met betrekking tot de progressievrije overleving. In deze analyse werd onder andere gekeken naar patiënten met niet-actieve hersenmetastasen. Ook hier waren de resultaten positief en vergelijkbaar met andere subgroepen. Ik ben benieuwd hoe T-DXd het behandellandschap gaat veranderen. We hebben nu veel verschillende effectieve middelen bij deze patiëntengroep, en dat maakt het uitdagend te bepalen wat de optimale volgorde moet zijn.
Referenties
1. Sparano JA, et al N Engl J Med 2018;379:111-21.
2. Kalinsky K, et al. N Engl J Med 2021;385:2336-47.
3. Kalinsky K, et al. SABCS 2021: abstr GS2-07.
4. Turner N, et al. SABCS 2021: abstr GS3-06.
5. Safonov A, et al. SABCS 2021: abstr GS4-08.
6. André F, et al. SABCS 2021: abstr GS1-10.
7. Hurvitz S, et al. SABCS 2021: abstr GS3-01.
In een podcast gaat internist-oncoloog prof. dr. Vivianne Tjan-Heijnen met internist-oncoloog prof. dr. Gabe Sonke dieper in op bovenstaande studies en bespreken zij ook kort de posterdiscussie over moleculaire analyses bij TRAIN-2-patiënten. Deze podcast is te beluisteren op oncologie.nu/podcasts.