Nieuwe resultaten van de DESTINY-Breast03-studie laten zien dat behandeling van HER2-positieve, gemetastaseerde borstkanker met T-DXd versus T-DM1 geassocieerd is met een betere werkzaamheid bij alle subgroepen, inclusief patiënten met hersenmetastasen. Daarnaast bleek uit de presentatie van prof. dr. Sara Hurvitz (Los Angeles, Verenigde Staten) op het SABCS 2021 dat T-DXd hanteerbaar was en goed werd verdragen.
In de gerandomiseerde fase 3-DESTINY-Breast03-studie wordt de werkzaamheid en veiligheid onderzocht van trastuzumab deruxtecan (T-DXd) versus trastuzumab emtansine (T-DM1) bij patiënten met HER2-positieve, inoperabele of gemetastaseerde borstkanker die eerder behandeld waren met trastuzumab en taxaanbevattende chemotherapie. Ook patiënten met klinisch stabiele, behandelde hersenmetastasen konden aan de studie deelnemen. De primaire uitkomstmaat was de progressievrije overleving (PFS) bepaald door een geblindeerde en onafhankelijke beoordelingscommissie. Secundaire uitkomstmaten waren onder andere het objectieve responspercentage (ORR), de algehele overleving en de veiligheid.
Eerdere resultaten van DESTINY-Breast03 lieten zien dat T-DXd (n=261) vergeleken met T-DM1 (n=263) geassocieerd was met een significant verbeterde PFS.1 Sara Hurvitz: “De mediane PFS werd niet bereikt in de T-DXd-arm en was 6,8 maanden in de T-DM1-arm (HR 0,28; 95% BI 0,22-0,37; p<0,0001).” De op het SABCS gepresenteerde resultaten betreffen die van subgroepanalyses.
Subgroepanalyses
Een eerste subgroepanalyse liet zien dat het PFS-voordeel met T-DXd aanwezig was in alle vooraf bepaalde subgroepen op basis van onder andere hormoonreceptorstatus, het aantal eerdere behandellijnen en de aanwezigheid van hersenmetastasen.1,2 Daarnaast was T-DXd versus T-DM1 in al deze subgroepen geassocieerd met een betere ORR.2 “Meer dan 67% van de patiënten in elke subgroep had een objectieve respons”, aldus Hurvitz. Het verschil in ORR tussen beide behandelingen was minimaal 39% in alle subgroepen.
Verder bleek T-DXd vergeleken met T-DM1 bij zowel patiënten zonder als met hersenmetastasen op baseline geassocieerd met een significant betere PFS. Hurvitz: “Bij patiënten zonder hersenmetastasen werd de mediane PFS niet bereikt in de T-DXd-arm (n=218) en was deze 7,1 maanden in de T-DM1-arm (n=224; HR 0,30; 95% BI 0,22-0,40). Bij patiënten met hersenmetastasen was die 15,0 maanden (n=43) versus 3,0 maanden (n=39; HR 0,25; 95% BI 0,13-0,45). Bij patiënten zonder hersenmetastasen was de bevestigde ORR 82,1% na behandeling met T-DXd versus 36,6% na T-DM1. Bij patiënten met hersenmetastasen was die 67,4% versus 20,5%. Onafhankelijk bepaalde intracraniële responsen werden gezien bij 63,9% van de patiënten met hersenmetastasen behandeld met T-DXd versus 33,3% met T-DM1. Voor complete responsen waren deze percentages respectievelijk 27,8% versus 2,8%.”
Uit een analyse van de toxiciteit bleek dat bijwerkingen van elke graad en van graad 3 of hoger in beide studiearmen ongeveer even vaak voorkwamen. “Als de incidenties van deze bijwerkingen echter gecorrigeerd werden voor de blootstelling aan de behandeling, was de incidentie van bijwerkingen van elke graad 0,87 per patiëntjaar in de T-DXd-arm versus 1,43 per patiëntjaar in de T-DM1-arm. Voor bijwerkingen van graad 3 of hoger was die 0,46 versus 0,72”, vertelde Hurvitz.
Referenties
1. Cortés J, et al. Ann Oncol 2021;32(suppl):S1283-1346.
2. Hurvitz S, et al. SABCS 2021: abstr GS3-01.
Dr. Robbert van der Voort, medical writer
Oncologie Up-to-date 2022 vol 7 nummer 1
DEEL DIT ARTIKEL:
Commentaar prof. dr. Gabe Sonke, internist-oncoloog, Antoni van Leeuwenhoek, Amsterdam
De resultaten van de TAILORx-studie lieten eerder al zien dat chemotherapie achterwege gelaten kon worden op basis van een Oncotype DX Recurrence Score (RS) ≤25 bij postmenopauzale vrouwen met kliernegatieve, HR-positieve, HER2-negatieve borstkanker.1 Een reeds gepubliceerde analyse van de RxPONDER-studie liet daarnaast zien dat het ook bij patiënten met één tot drie positieve klieren mogelijk is om bij een RS ≤25 af te zien van chemotherapie.2 De nu gepresenteerde update van de RxPONDER-studie, met een langere follow-up, bevestigt deze eerdere resultaten. Waar premenopauzale vrouwen wel baat lijken te hebben van chemotherapie, wordt dit voordeel in de postmenopauzale setting dus niet gezien. Hierbij is het wel goed om te weten dat Oncotype DX in Nederland is goedgekeurd, maar alleen op basis van de TAILORx-resultaten en dus nog niet voor klierpositieve patiënten.
In een andere interessante studie is onderzocht of de aanwezigheid van circulerend tumor (ct)-DNA bij patiënten met vroeg-stadium triple-negatieve borstkanker die een primaire behandeling voltooiden, voorspellend is voor een toekomstig recidief. Bij deze patiënten werd na afloop van chirurgie en adjuvante chemotherapie met regelmatige intervallen het ctDNA bepaald. Zodra het ctDNA detecteerbaar was, werd een stadiëringsscan uitgevoerd. Als deze geen gemetastaseerde ziekte aantoonde, werden patiënten gerandomiseerd tussen verdere observatie of een behandeling met pembrolizumab. Een opmerkelijke bevinding was dat veel meer patiënten dan verwacht ten tijde van ctDNA-detectie een positieve stadiëringsscan hadden: ruim 70%. Hierdoor kwam slechts een klein deel van de patiënten in aanmerking voor randomisatie. Het is daardoor nog onduidelijk of het zin heeft ctDNA-positieve patiënten met een negatieve stadiëringsscan te behandelen met pembrolizumab. De studie includeerde zowel patiënten met een matig als patiënten met een hoog risico op recidief. De kans dat bij deze laatste groep het ctDNA detecteerbaar wordt was meer dan 50%. De spreker gaf aan dat dit daarom mogelijk niet de juiste groep is om te screenen op basis van ctDNA, maar altijd aanvullende behandeling aan te bieden. Voor de vraag waarom de stadiëringsscan bij zoveel patiënten al afwijkingen vertoonde, gaf de spreker als mogelijke reden dat een inmiddels wat verouderde assay voor de ctDNA-bepaling was gebruikt. Tegenwoordig zijn er gevoeligere assays die in een eerder stadium ctDNA kunnen detecteren. Bovendien was er bij inclusie geen dissiminatieonderzoek gedaan en hadden de patiënten dus mogelijk metastasen bij start. Verder is het dus belangrijk te realiseren dat als we in een vroeg stadium ctDNA kunnen detecteren, er ook zinvolle behandelingen moeten zijn op het moment dat blijkt dat een patiënt een verhoogd risico heeft op een recidief.
Ook de mogelijke interactie tussen kiembaan- en somatische mutaties kwam aan de orde in San Antonio. Zo blijkt er een interactie te bestaan tussen kiembaan (g)-BRCA2-mutaties en somatische RB1-mutaties. Deze interactie blijkt vervolgens van belang voor de werkzaamheid van therapie. In het onderzochte cohort bleek namelijk dat CDK4/6-remmers bij de gBRCA2-mutaties een beperktere werkzaamheid hadden, en mogelijk kunnen deze patiënten beter behandeld worden met een PARP-remmer. Persoonlijk denk ik dat het belangrijk is goed op de hoogte te blijven van dit soort studies. Steeds vaker krijgen we door middel van whole genome sequencing informatie over zowel kiembaan- als somatische mutaties, en daartussen blijkt meer interactie plaats te vinden dan we tot nu toe wisten. Hoe meer we hierover begrijpen, hoe beter we kunnen voorspellen welke behandelingen wel of juist niet werken. Dit maakt dat we patiënten beter kunnen helpen en slimmer vervolgonderzoek kunnen opzetten.
In de SAFIR02-BREAST-studie is onderzocht welke rol genomische profilering kan spelen bij de behandelkeuze voor patiënten met gemetastaseerd, HER2-negatief mammacarcinoom. Dit is ook echt een studie waarmee naar de toekomst gekeken wordt, waarin we steeds meer moleculaire of genetische data zullen gaan gebruiken om onze behandelkeuzes op te baseren. Uit de resultaten van deze studie bleek dat het behandelen op basis van het genomische profiel een voordeel geeft ten opzichte van doorbehandelen met chemotherapie. Overigens bleek dit voornamelijk het geval te zijn voor de subgroep van patiënten met een ESMO Scale for Clinical Actionability of molecular Targets (ESCAT) I- of ESCAT II-classificatie. Dat zijn mutaties waarvoor al is aangetoond dat doelgerichte therapie werkzaam is, zoals PARP-remmers bij BRCA-mutaties of PI3K-remmers bij PIK3CA-mutaties. Voor de gehele studiepopulatie bleek het effect een stuk kleiner en niet significant. De conclusie was dan ook dat behandelen op basis van het genomische profiel zeker een toekomst heeft, maar dat het echt alleen werkt op het moment dat middelen bewezen effectief zijn bij een bepaalde genetische afwijking. Als oncologen hopen we dat het mogelijk wordt om patiënten volledig tumoragnostisch te behandelen en ook enkele bedrijven haken hierop in. Voorlopig blijkt dit echter nog een stap te ver. In dit kader is het goed voorlichten van patiënten ook belangrijk. De kans is namelijk klein dat we bij het sequencen van tumormateriaal een mutatie vinden waarvoor een gerichte behandeling beschikbaar is. Daarbij is voor maar enkele mutaties therapeutisch voordeel aangetoond met een specifiek geneesmiddel. Het blijft voorlopig dus belangrijk een niet te hoopvol scenario te schetsen voor patiënten.
Tot slot werd er een update gepresenteerd van de DESTINY-Breast03-studie met trastuzumab deruxtecan (T-DXd) versus trastuzumab emtansine (T-DM1) bij patiënten met HER2-positieve, inoperabele of gemetastaseerde borstkanker die eerder behandeld waren met trastuzumab en taxaanbevattende chemotherapie. Deze resultaten bevestigden de eerder gevonden indrukwekkende resultaten met betrekking tot de progressievrije overleving. In deze analyse werd onder andere gekeken naar patiënten met niet-actieve hersenmetastasen. Ook hier waren de resultaten positief en vergelijkbaar met andere subgroepen. Ik ben benieuwd hoe T-DXd het behandellandschap gaat veranderen. We hebben nu veel verschillende effectieve middelen bij deze patiëntengroep, en dat maakt het uitdagend te bepalen wat de optimale volgorde moet zijn.
Referenties
1. Sparano JA, et al N Engl J Med 2018;379:111-21.
2. Kalinsky K, et al. N Engl J Med 2021;385:2336-47.
3. Kalinsky K, et al. SABCS 2021: abstr GS2-07.
4. Turner N, et al. SABCS 2021: abstr GS3-06.
5. Safonov A, et al. SABCS 2021: abstr GS4-08.
6. André F, et al. SABCS 2021: abstr GS1-10.
7. Hurvitz S, et al. SABCS 2021: abstr GS3-01.
In een podcast gaat internist-oncoloog prof. dr. Vivianne Tjan-Heijnen met internist-oncoloog prof. dr. Gabe Sonke dieper in op bovenstaande studies en bespreken zij ook kort de posterdiscussie over moleculaire analyses bij TRAIN-2-patiënten. Deze podcast is te beluisteren op oncologie.nu/podcasts.