De MONALEESA-2-studie liet eerder al een significant overlevingsvoordeel zien voor de eerstelijnsbehandeling van HR-positieve, HER2-negatieve borstkankerpatiënten met ribociclib plus letrozol. Uit een verkennende subgroepanalyse van de MONALEESA-2 blijkt dit voordeel onafhankelijk te zijn van de locatie van metastasen, het aantal locaties en een eerdere behandeling met chemo- of endocriene therapie, zo liet dr. Joyce O’Shaughnessy (Dallas, Verenigde Staten) zien in haar presentatie tijdens het SABCS 2021.
In de MONALEESA-2-studie werden 668 postmenopauzale vrouwen geïncludeerd met HR-positieve, HER2-negatieve borstkanker die niet eerder behandeld waren met endocriene of chemotherapie voor gevorderde ziekte.1 Zij werden 1:1 gerandomiseerd naar een behandeling met ribociclib plus letrozol of placebo plus letrozol. De resultaten van deze studie lieten een significant betere mediane algehele overleving (OS) zien van 63,9 maanden in de ribociclibgroep versus 51,4 maanden in de placebogroep.
Joyce O’Shaughnessy: “In een verkennende subgroepanalyse hebben we nu gekeken naar de OS bij patiënten met alleen botmetastasen, patiënten met leverbetrokkenheid, patiënten met lever- of longbetrokkenheid, het aantal locaties van metastasen, eerdere chemotherapie en eerdere endocriene therapie.”2
Locatie van metastasen
Zowel de patiënten met botmetastasen als de patiënten zonder botmetastasen hadden een voordeel van de behandeling met ribociclib dat overeenkwam met het voordeel dat gezien werd in de intention-to-treat (ITT)-populatie. De geschatte vijf- en zesjaars-OS-percentages verbeterden met ribociclib in zowel de groep met als de groep zonder botmetastasen. Voor de patiënten met levermetastasen was de mediane OS niet verschillend tussen ribociclib en placebo. “We zagen echter een late separatie van de overlevingscurves (na 48 maanden) bij deze groep”, zei O’Shaughnessy. De OS-percentages na vijf jaar waren dan ook 37,2% met ribociclib versus 28,4% met placebo en respectievelijk 31,0% versus 18,9% na zes jaar.
Vergelijkbaar met de resultaten van patiënten met levermetastasen liepen de overlevingscurves van patiënten met lever- of botmetastasen na ongeveer 48 maanden uit elkaar. Bij zowel patiënten met als patiënten zonder lever- of longmetastasen werd een overlevingsvoordeel gezien. De vijfjaars-OS-percentages bij patiënten met lever- of longmetastasen waren 48,2% met ribociclib en 45,4% met placebo. De zesjaars-OS-percentages in deze groep waren 40,5% met ribociclib en 31,2% met placebo.
Eerdere therapieën
“Ook voor patiënten met minder dan drie locaties met metastasen en patiënten met drie of meer locaties werd een overlevingsvoordeel gezien dat overeenkwam met het voordeel in de ITT-populatie”, zei O’Shaughnessy. Dit gold ook voor patiënten die wel of niet eerder behandeld waren met chemotherapie.
Tot slot presenteerde zij de overlevingsdata van patiënten die eerder behandeld waren met een aromataseremmer, tamoxifen met of zonder een aromataseremmer en patiënten die geen endocriene therapie hadden ontvangen. “In al deze groepen liet de behandeling van ribociclib plus letrozol een verbetering in de OS zien ten opzichte van placebo plus letrozol, met een HR van respectievelijk 0,63, 0,86 en 0,70.”
Zij concludeerde dan ook dat deze verkennende analyse laat zien dat een behandeling met ribociclib plus letrozol een verbetering in de OS geeft onafhankelijk van de locatie van metastasen, het aantal locaties met metastasen of een eerdere behandeling met chemo- of endocriene therapie.
Referenties
1. Hortobagy GN, et al. ESMO 2021: abstr LBA17_PR.
2. O’Shaughnessy J, et al. SABCS 2021: abstr GS2-01.
Drs. Bianca Hagenaars, wetenschapsjournalist
Oncologie Up-to-date 2022 vol 7 nummer 1
DEEL DIT ARTIKEL:
Commentaar dr. Agnes Jager, internist-oncoloog, Erasmus MC, Rotterdam
Bij de behandeling van patiënten met HR-positieve, HER2-negatieve, gevorderde borstkanker met CDK4/6-remmers proberen we groepen patiënten te identificeren die mogelijk geen baat hebben bij een CDK4/6-remmer. Deze patiënten kan dan een ineffectieve behandeling bespaard blijven en mogelijk succesvollere alternatieven geboden worden. Op het SABCS 2020 lieten Prat et al. in een gepoolde analyse van de MONALEESA-2, -3- en -7-studies zien dat van de vier verschillende intrinsieke subtypes - luminaal A, luminaal B, HER2-enriched en basaal-type - alleen het basaal-type geen verbetering van de progressievrije overleving (PFS) toonde bij het toevoegen van ribociclib aan endocriene therapie.1 Dit werd tijdens het recente symposium bevestigd voor de algehele overleving (OS) als uitkomstmaat, waarbij de groep die met ribociclib behandeld werd na een langere follow-up zelfs een nadelig effect leek te hebben van het toevoegen van een CDK4/6-remmer.2
Naast de gepoolde analyse van de MONALEESA-studies werd er ook een analyse van de MONALEESA-2 gepresenteerd, waarin gekeken is of de metastaselocatie effect had op de overleving van patiënten.3 Eerdere subgroepanalyses hadden al aangetoond dat de locatie van de metastase eigenlijk niet uitmaakt: alle subgroepen reageerden goed op een behandeling met ribociclib. De onderzoekers lieten nog wel een interessante Kaplan-Meiercurve zien voor subgroepen die voorbehandeld waren met endocriene therapie. De curves voor patiënten die werden voorbehandeld met een aromataseremmer liepen initieel omgekeerd (met betere resultaten voor de placebo- versus de ribociclibgroep), maar kruisten elkaar na drie à vier jaar. Hoewel dit hypothese-genererende resultaten zijn, is het effect van de voorbehandeling op lange termijn mogelijk interessant om te onderzoeken.
Bij het gebruik van aromataseremmers kan de ERS1-mutatie optreden. In de PADA-1-studie werden patiënten gerandomiseerd tussen een aromataseremmer plus palbociclib of fulvestrant plus palbociclib op het moment dat een stijging optrad van de ERS1-mutatie gemeten in ctDNA in het bloed.4 Vanaf het moment van randomisatie leverde dit een winst op voor de behandeling met fulvestrant. De mediane PFS met de combinatie met fulvestrant was 11,9 maanden versus 5,7 maanden met de combinatie met een aromataseremmer. Conceptueel een interessante studie, maar dit toont mijns inziens nog niet aan dat dit een zinvolle benadering is voor de klinische praktijk. Daarvoor was een vergelijkende arm met de hedendaagse standaard nodig geweest, te weten de PFS na behandeling met een aromataseremmer en een CDK4/6-remmer, bij progressie gevolgd door fulvestrant.
Momenteel worden meerdere selectieve oestrogeenreceptor-degraders (SERD’s) ontwikkeld. In de fase 3-EMERALD-studie werden patiënten met HR-positieve, HER2-negatieve, gemetastaseerde borstkanker die progressie vertoonden na endocriene therapie in combinatie met een CDK4/6-remmer, gerandomiseerd naar de nieuwe, orale SERD elacestrant of standaard endocriene therapie naar keuze van de onderzoeker (fulvestrant of een aromataseremmer).5 De vooraf ingeschatte mediane PFS van deze patiënten was beperkt, wat bevestigd werd met een PFS van 1,9 maanden in de controlearm en 2,8 maanden in de arm met elacestrant. Een subgroepanalyse van patiënten met een ERS1-mutatie liet wel interessante resultaten zien. In deze analyse was de mediane PFS in de controlegroep nog steeds 1,9 maanden, maar in de groep die behandeld was met elacestrant was de mediane PFS verbeterd naar 3,8 maanden. Ook ontstond er bij deze groep een afvlakking van de curve na ongeveer twaalf maanden, waarbij ongeveer 20% van deze patiënten langdurig voordeel leek te hebben van het middel. De onderzoekers hebben daarnaast nog gekeken naar de mediane PFS van patiënten die behandeld waren met fulvestrant versus elacestrant. Dit gaf precies dezelfde resultaten, ook in de groep patiënten met een ERS1-mutatie. Het middel lijkt dus een meerwaarde te hebben bij patiënten met een ERS1-mutatie, die tot 30% voorkomt na eerdere behandeling met een aromataseremmer. Deze resultaten zullen de praktijk nog niet direct gaan veranderen, maar mijns inziens een SERD om in de gaten te houden.
Tot slot is er een meta-analyse gepresenteerd van vier studies waarin onderzocht is of het beter is een aromataseremmer of tamoxifen in combinatie met ovariële suppressie te geven bij premenopauzale vrouwen met vroeg-stadium borstkanker.6 Deze meta-analyse liet geen verschil zien in de borstkankerspecifieke sterfte tussen beide groepen. Eerder is al aangetoond dat er meerwaarde is van het toevoegen van een GnRH-agonist aan tamoxifen ten opzichte van tamoxifen alleen. Dit maakt mijns inziens twee zaken duidelijk: overweeg altijd om een GnRH-agonist aan de endocriene therapie toe te voegen bij premenopauzale vrouwen, mits haalbaar uit oogpunt van bijwerkingen. Ten tweede: de standaardbehandeling die we nu gebruiken, tamoxifen met een GnRH-agonist, blijft een goed te verdedigen keuze.
Referenties
1. Prat A, et al. SABCS 2020: abstr GS1-04.
2. Carey L, et al. SABCS 2021: abstr GS2-00.
3. O’Shaughnessy J, et al. SABCS 2021: abstr GS2-01.
4. Bidard FC, et al. SABCS 2021: abstr GS3-05.
5. Bardia A, et al. SABCS 2021: abstr GS2-02.
6. Bradley R, et al. SABCS 2021: abstr GS2-04.
In een podcast met internist-oncoloog prof. dr. Vivianne Tjan-Heinen bespreekt dr. Agnes Jager naast bovenstaande studies ook de resultaten van de PALLAS-studie en de gepresenteerde update van de gecombineerde TEXT- en SOFT-studies. Deze podcast is te beluisteren op oncologie.nu/podcastsoncologie.nu/podcasts.