Een gepoolde analyse van de MONALEESA-2-, -3- en -7-studies liet een consistent overlevingsvoordeel zien met een behandeling met ribococlib plus endocriene therapie bij de moleculaire subtypes luminaal A, luminaal B en HER2-enriched. Dr. Lisa Carey (Chapel Hill, Verenigde Staten) presenteerde deze resultaten tijdens het SABCS 2021. Daarbij liet zij ook zien dat patiënten met het basaal-type geen voordeel lijken te hebben van de behandeling met ribociclib.
Een behandeling met ribociclib plus endocriene therapie geeft een significant voordeel in progressievrije (PFS) en algehele overleving (OS) ten opzichte van endocriene therapie alleen bij patiënten met HR-positieve, HER2-negatieve, gevorderde borstkanker.1,2,3,4,5,6 Een eerdere gepoolde analyse van de MONALEESA-studies liet al een significant PFS-voordeel zien bij patiënten met de luminaal A-, luminaal B- en HER2-enriched subtypes.7
“In deze retrospectieve, verkennende analyse hebben we nu de associatie tussen het intrinsieke tumorsubtype met de OS bepaald”, zei Lisa Carey.8 “Hierbij hebben we gebruikgemaakt van gepoold tumormateriaal uit de MONALEESA-2, -3- en -7-studies.”
Prognostisch voor OS
Voor deze analyse werd genexpressieprofilering uitgevoerd op het tumormateriaal (primair tumorweefsel en metastasen). “In totaal hadden we 997 tumormonsters: 318 vanuit de MONALEESA-2, 414 vanuit de MONALEESA-3 en 265 vanuit de MONALEESA-7.” De verdeling van de verschillende subtypes was als volgt: 54,4% luminaal A, 27,9% luminaal B, 14,7% HER2-enriched en 3,0% basaal-type.
Carey: “We vonden dat het OS-voordeel in deze biomarkerpopulatie (n=997) overeenkwam met de intention-to-treat (ITT)-populatie (n=2.066).” De HR’s waren vergelijkbaar tussen deze groepen (0,76 in de ITT-populatie en 0,75 in de biomarkerpopulatie). “Daarnaast was het intrinsieke subtype in deze biomarkerdataset prognostisch voor OS.” In de groep die behandeld was met endocriene therapie plus placebo was de mediane OS 54,6 maanden bij luminaal A, 44,9 maanden bij luminaal B, 29,4 maanden bij HER2-enriched en 21,2 maanden bij basaal-type. In de ribociclibgroep verbeterde de mediane OS bij zowel luminaal A, luminaal B als HER2-enriched naar respectievelijk 68,0 maanden, 58,8 maanden en 40,3 maanden. “Het basaal-type leek met een mediane OS van 19,4 maanden geen voordeel te hebben van een behandeling met ribociclib.” Het intrinsieke subtype bleef prognostisch in multivariabele modellen.
Consistent OS-voordeel
Verdere analyses lieten zien dat er een consistent OS-voordeel was met ribociclib ten opzichte van placebo voor de luminaal A-, luminaal B- en HER2-enriched subtypes. Bij luminaal A was de HR 0,75 (p=0,21), bij luminaal B 0,69 (p=0,023), en bij HER2-enriched 0,60 (p=0,18). “Ook hier zagen we geen voordeel van ribociclib bij het basaal-type. Maar het aantal monsters was klein (n=30), wat het lastig maakt deze data goed te interpreteren.”
Carey concludeerde dat deze gepoolde analyse van de MONALEESA-2-, -3- en -7-studies een consistent OS-voordeel liet zien met een behandeling met endocriene therapie plus ribociclib bij de luminaal A-, luminaal B- en HER2-enriched subtypes. “De activiteit van ribociclib plus endocriene therapie bij het HER2-enriched subtype wordt verder onderzocht in de fase 3-HARMONIA-studie”, besloot zij.
Referenties
1. Hortobagyi GN, et al. N Engl J Med 2016;375:1738-48.
2. Hortobagy GN, et al. ESMO 2021; abstr LBA17.
3. Slamon DJ, et al. J Clin Oncol 2018;38:2465-72.
4. Slamon DJ, et al. N Engl J Med 2020;382:514-24.
5. Tripathy D, et al. Lancet Oncol 2018;19:904-15.
6. Im SA, et al. N Engl J Med 2019;381:307-16.
7. Prat A, et al. J Clin Oncol 2021;39:1458-67.
8. Carey L, et al. SABCS 2021; abstr GS2-00.
Drs. Bianca Hagenaars, wetenschapsjournalist
Oncologie Up-to-date 2022 vol 7 nummer 1
DEEL DIT ARTIKEL:
Commentaar dr. Agnes Jager, internist-oncoloog, Erasmus MC, Rotterdam
Bij de behandeling van patiënten met HR-positieve, HER2-negatieve, gevorderde borstkanker met CDK4/6-remmers proberen we groepen patiënten te identificeren die mogelijk geen baat hebben bij een CDK4/6-remmer. Deze patiënten kan dan een ineffectieve behandeling bespaard blijven en mogelijk succesvollere alternatieven geboden worden. Op het SABCS 2020 lieten Prat et al. in een gepoolde analyse van de MONALEESA-2, -3- en -7-studies zien dat van de vier verschillende intrinsieke subtypes - luminaal A, luminaal B, HER2-enriched en basaal-type - alleen het basaal-type geen verbetering van de progressievrije overleving (PFS) toonde bij het toevoegen van ribociclib aan endocriene therapie.1 Dit werd tijdens het recente symposium bevestigd voor de algehele overleving (OS) als uitkomstmaat, waarbij de groep die met ribociclib behandeld werd na een langere follow-up zelfs een nadelig effect leek te hebben van het toevoegen van een CDK4/6-remmer.2
Naast de gepoolde analyse van de MONALEESA-studies werd er ook een analyse van de MONALEESA-2 gepresenteerd, waarin gekeken is of de metastaselocatie effect had op de overleving van patiënten.3 Eerdere subgroepanalyses hadden al aangetoond dat de locatie van de metastase eigenlijk niet uitmaakt: alle subgroepen reageerden goed op een behandeling met ribociclib. De onderzoekers lieten nog wel een interessante Kaplan-Meiercurve zien voor subgroepen die voorbehandeld waren met endocriene therapie. De curves voor patiënten die werden voorbehandeld met een aromataseremmer liepen initieel omgekeerd (met betere resultaten voor de placebo- versus de ribociclibgroep), maar kruisten elkaar na drie à vier jaar. Hoewel dit hypothese-genererende resultaten zijn, is het effect van de voorbehandeling op lange termijn mogelijk interessant om te onderzoeken.
Bij het gebruik van aromataseremmers kan de ERS1-mutatie optreden. In de PADA-1-studie werden patiënten gerandomiseerd tussen een aromataseremmer plus palbociclib of fulvestrant plus palbociclib op het moment dat een stijging optrad van de ERS1-mutatie gemeten in ctDNA in het bloed.4 Vanaf het moment van randomisatie leverde dit een winst op voor de behandeling met fulvestrant. De mediane PFS met de combinatie met fulvestrant was 11,9 maanden versus 5,7 maanden met de combinatie met een aromataseremmer. Conceptueel een interessante studie, maar dit toont mijns inziens nog niet aan dat dit een zinvolle benadering is voor de klinische praktijk. Daarvoor was een vergelijkende arm met de hedendaagse standaard nodig geweest, te weten de PFS na behandeling met een aromataseremmer en een CDK4/6-remmer, bij progressie gevolgd door fulvestrant.
Momenteel worden meerdere selectieve oestrogeenreceptor-degraders (SERD’s) ontwikkeld. In de fase 3-EMERALD-studie werden patiënten met HR-positieve, HER2-negatieve, gemetastaseerde borstkanker die progressie vertoonden na endocriene therapie in combinatie met een CDK4/6-remmer, gerandomiseerd naar de nieuwe, orale SERD elacestrant of standaard endocriene therapie naar keuze van de onderzoeker (fulvestrant of een aromataseremmer).5 De vooraf ingeschatte mediane PFS van deze patiënten was beperkt, wat bevestigd werd met een PFS van 1,9 maanden in de controlearm en 2,8 maanden in de arm met elacestrant. Een subgroepanalyse van patiënten met een ERS1-mutatie liet wel interessante resultaten zien. In deze analyse was de mediane PFS in de controlegroep nog steeds 1,9 maanden, maar in de groep die behandeld was met elacestrant was de mediane PFS verbeterd naar 3,8 maanden. Ook ontstond er bij deze groep een afvlakking van de curve na ongeveer twaalf maanden, waarbij ongeveer 20% van deze patiënten langdurig voordeel leek te hebben van het middel. De onderzoekers hebben daarnaast nog gekeken naar de mediane PFS van patiënten die behandeld waren met fulvestrant versus elacestrant. Dit gaf precies dezelfde resultaten, ook in de groep patiënten met een ERS1-mutatie. Het middel lijkt dus een meerwaarde te hebben bij patiënten met een ERS1-mutatie, die tot 30% voorkomt na eerdere behandeling met een aromataseremmer. Deze resultaten zullen de praktijk nog niet direct gaan veranderen, maar mijns inziens een SERD om in de gaten te houden.
Tot slot is er een meta-analyse gepresenteerd van vier studies waarin onderzocht is of het beter is een aromataseremmer of tamoxifen in combinatie met ovariële suppressie te geven bij premenopauzale vrouwen met vroeg-stadium borstkanker.6 Deze meta-analyse liet geen verschil zien in de borstkankerspecifieke sterfte tussen beide groepen. Eerder is al aangetoond dat er meerwaarde is van het toevoegen van een GnRH-agonist aan tamoxifen ten opzichte van tamoxifen alleen. Dit maakt mijns inziens twee zaken duidelijk: overweeg altijd om een GnRH-agonist aan de endocriene therapie toe te voegen bij premenopauzale vrouwen, mits haalbaar uit oogpunt van bijwerkingen. Ten tweede: de standaardbehandeling die we nu gebruiken, tamoxifen met een GnRH-agonist, blijft een goed te verdedigen keuze.
Referenties
1. Prat A, et al. SABCS 2020: abstr GS1-04.
2. Carey L, et al. SABCS 2021: abstr GS2-00.
3. O’Shaughnessy J, et al. SABCS 2021: abstr GS2-01.
4. Bidard FC, et al. SABCS 2021: abstr GS3-05.
5. Bardia A, et al. SABCS 2021: abstr GS2-02.
6. Bradley R, et al. SABCS 2021: abstr GS2-04.
In een podcast met internist-oncoloog prof. dr. Vivianne Tjan-Heinen bespreekt dr. Agnes Jager naast bovenstaande studies ook de resultaten van de PALLAS-studie en de gepresenteerde update van de gecombineerde TEXT- en SOFT-studies. Deze podcast is te beluisteren op oncologie.nu/podcasts.