De primaire resultaten van de c-TRAK TN-studie geven nog geen uitsluitsel over de vraag of het inzetten van pembrolizumab op basis van detecteerbaar circulerend tumor-DNA na primaire behandeling van patiënten met triple-negatieve borstkanker zinvol is. Dit presenteerde prof. dr. Nicholas Turner (Londen, Verenigd Koninkrijk) tijdens het SABCS 2021.
De aanwezigheid van circulerend tumor (ct)-DNA bij patiënten met vroeg-stadium borstkanker die een primaire behandeling voltooiden, is mogelijk voorspellend voor een toekomstig recidief.1 In de multicenter fase 2-cTRAK TN-studie is voor het eerst onderzocht of het zinvol is om ctDNA-assays prospectief toe te passen bij patiënten met vroeg-stadium, triple-negatieve borstkanker (TNBC) en een hoog risico op een recidief.
Actieve surveillance
In deze studie werden patiënten met vroeg-stadium TNBC die chirurgie en een adjuvante behandeling met chemotherapie voltooiden, geïncludeerd. Bij hen vond actieve surveillance plaats op basis van het ctDNA. “Dit betekende dat bij deze patiënten op baseline en elke drie maanden gedurende in totaal twaalf maanden het ctDNA werd bepaald”, zei Nicholas Turner.
Patiënten met een recidief voor zij ctDNA-positief werden, ontvingen de standaardbehandeling. Bij patiënten van wie de ctDNA-test positief was gedurende de screeningsperiode van twaalf maanden, werd een stadiëringsscan uitgevoerd. Was deze positief, dan ontvingen de patiënten eveneens de standaardbehandeling.
ctDNA-positieve patiënten zonder gemetastaseerde ziekte op de stadiëringsscan werden 2:1 gerandomiseerd naar een behandeling met pembrolizumab of observatie. In de observatiegroep werd het ctDNA elke drie maanden getest tot 24 maanden. Patiënten zonder positief ctDNA-resultaat binnen twaalf maanden na het starten van de screening werden niet gerandomiseerd, maar bij hen werd het ctDNA wel elke drie maanden getest tot 24 maanden. De twee primaire uitkomstmaten waren de percentages positieve ctDNA-uitslagen na twaalf en 24 maanden, en aanhoudende klaring van het ctDNA (ofwel de afwezigheid van detecteerbaar ctDNA) of terugkeer van ziekte zes maanden na het starten van een behandeling met pembrolizumab.
Geen aanhoudende klaring
In de studie werden 161 patiënten gevolgd door middel van ctDNA-tests (54 hoog-risicopatiënten en 107 matig-risicopatiënten). Na een mediane follow-up van 20,4 maanden hadden alle patiënten de actieve surveillance voltooid. In totaal was 27,3% van de patiënten na twaalf maanden ctDNA-positief. Wanneer gekeken werd naar de twee risicogroepen, bleek 55,7% van de hoog-risicopatiënten ctDNA-positief en 11,8% van de matig-risicopatiënten.
Van de ctDNA-positieve patiënten werden er 45 gerandomiseerd: veertien in de observatie- en 32 in de pembrolizumabarm. Turner: “Maar bij de stadiëringsscan ten tijde van de detectie van ctDNA, bleek 71,9% van deze patiënten gemetastaseerde ziekte te hebben. Dit was flink hoger dan verwacht.” Van de negen overgebleven ctDNA-positieve patiënten zonder gemetastaseerde ziekte werden er uiteindelijk vijf behandeld met pembrolizumab. Vier van hen hadden een recidief en geen van de patiënten had aanhoudende klaring van het ctDNA met behandeling. In de observatiegroep (n=14) was de mediane tijd tot recidief 4,1 maanden. “Dit is korter dan wat gezien is in eerdere retrospectieve studies, waarschijnlijk door het hoge aantal hoog-risicopatiënten in deze groep”, zei Turner. Uiteindelijk was 21,4% van deze patiënten recidiefvrij na zes maanden zonder detecteerbaar ctDNA.
Turner besloot zijn presentatie met de opmerking dat in deze studie een relatief hoog percentage patiënten ongediagnosticeerde gemetastaseerde ziekte had bij inclusie. “Uiteindelijk kon maar een klein deel van de patiënten behandeld worden met pembrolizumab, waardoor de potentiële activiteit van het middel in deze setting niet kan worden beoordeeld.”
Referenties
1. Garcia-Murillas I, et al. JAMA Oncol 2019;5:1473-8.
2. Turner N, et al. SABCS 2021: abstr GS3-06.
Drs. Bianca Hagenaars, wetenschapsjournalist
Oncologie Up-to-date 2022 vol 7 nummer
DEEL DIT ARTIKEL:
Commentaar prof. dr. Gabe Sonke, internist-oncoloog, Antoni van Leeuwenhoek, Amsterdam
De resultaten van de TAILORx-studie lieten eerder al zien dat chemotherapie achterwege gelaten kon worden op basis van een Oncotype DX Recurrence Score (RS) ≤25 bij postmenopauzale vrouwen met kliernegatieve, HR-positieve, HER2-negatieve borstkanker.1 Een reeds gepubliceerde analyse van de RxPONDER-studie liet daarnaast zien dat het ook bij patiënten met één tot drie positieve klieren mogelijk is om bij een RS ≤25 af te zien van chemotherapie.2 De nu gepresenteerde update van de RxPONDER-studie, met een langere follow-up, bevestigt deze eerdere resultaten. Waar premenopauzale vrouwen wel baat lijken te hebben van chemotherapie, wordt dit voordeel in de postmenopauzale setting dus niet gezien. Hierbij is het wel goed om te weten dat Oncotype DX in Nederland is goedgekeurd, maar alleen op basis van de TAILORx-resultaten en dus nog niet voor klierpositieve patiënten.
In een andere interessante studie is onderzocht of de aanwezigheid van circulerend tumor (ct)-DNA bij patiënten met vroeg-stadium triple-negatieve borstkanker die een primaire behandeling voltooiden, voorspellend is voor een toekomstig recidief. Bij deze patiënten werd na afloop van chirurgie en adjuvante chemotherapie met regelmatige intervallen het ctDNA bepaald. Zodra het ctDNA detecteerbaar was, werd een stadiëringsscan uitgevoerd. Als deze geen gemetastaseerde ziekte aantoonde, werden patiënten gerandomiseerd tussen verdere observatie of een behandeling met pembrolizumab. Een opmerkelijke bevinding was dat veel meer patiënten dan verwacht ten tijde van ctDNA-detectie een positieve stadiëringsscan hadden: ruim 70%. Hierdoor kwam slechts een klein deel van de patiënten in aanmerking voor randomisatie. Het is daardoor nog onduidelijk of het zin heeft ctDNA-positieve patiënten met een negatieve stadiëringsscan te behandelen met pembrolizumab. De studie includeerde zowel patiënten met een matig als patiënten met een hoog risico op recidief. De kans dat bij deze laatste groep het ctDNA detecteerbaar wordt was meer dan 50%. De spreker gaf aan dat dit daarom mogelijk niet de juiste groep is om te screenen op basis van ctDNA, maar altijd aanvullende behandeling aan te bieden. Voor de vraag waarom de stadiëringsscan bij zoveel patiënten al afwijkingen vertoonde, gaf de spreker als mogelijke reden dat een inmiddels wat verouderde assay voor de ctDNA-bepaling was gebruikt. Tegenwoordig zijn er gevoeligere assays die in een eerder stadium ctDNA kunnen detecteren. Bovendien was er bij inclusie geen dissiminatieonderzoek gedaan en hadden de patiënten dus mogelijk metastasen bij start. Verder is het dus belangrijk te realiseren dat als we in een vroeg stadium ctDNA kunnen detecteren, er ook zinvolle behandelingen moeten zijn op het moment dat blijkt dat een patiënt een verhoogd risico heeft op een recidief.
Ook de mogelijke interactie tussen kiembaan- en somatische mutaties kwam aan de orde in San Antonio. Zo blijkt er een interactie te bestaan tussen kiembaan (g)-BRCA2-mutaties en somatische RB1-mutaties. Deze interactie blijkt vervolgens van belang voor de werkzaamheid van therapie. In het onderzochte cohort bleek namelijk dat CDK4/6-remmers bij de gBRCA2-mutaties een beperktere werkzaamheid hadden, en mogelijk kunnen deze patiënten beter behandeld worden met een PARP-remmer. Persoonlijk denk ik dat het belangrijk is goed op de hoogte te blijven van dit soort studies. Steeds vaker krijgen we door middel van whole genome sequencing informatie over zowel kiembaan- als somatische mutaties, en daartussen blijkt meer interactie plaats te vinden dan we tot nu toe wisten. Hoe meer we hierover begrijpen, hoe beter we kunnen voorspellen welke behandelingen wel of juist niet werken. Dit maakt dat we patiënten beter kunnen helpen en slimmer vervolgonderzoek kunnen opzetten.
In de SAFIR02-BREAST-studie is onderzocht welke rol genomische profilering kan spelen bij de behandelkeuze voor patiënten met gemetastaseerd, HER2-negatief mammacarcinoom. Dit is ook echt een studie waarmee naar de toekomst gekeken wordt, waarin we steeds meer moleculaire of genetische data zullen gaan gebruiken om onze behandelkeuzes op te baseren. Uit de resultaten van deze studie bleek dat het behandelen op basis van het genomische profiel een voordeel geeft ten opzichte van doorbehandelen met chemotherapie. Overigens bleek dit voornamelijk het geval te zijn voor de subgroep van patiënten met een ESMO Scale for Clinical Actionability of molecular Targets (ESCAT) I- of ESCAT II-classificatie. Dat zijn mutaties waarvoor al is aangetoond dat doelgerichte therapie werkzaam is, zoals PARP-remmers bij BRCA-mutaties of PI3K-remmers bij PIK3CA-mutaties. Voor de gehele studiepopulatie bleek het effect een stuk kleiner en niet significant. De conclusie was dan ook dat behandelen op basis van het genomische profiel zeker een toekomst heeft, maar dat het echt alleen werkt op het moment dat middelen bewezen effectief zijn bij een bepaalde genetische afwijking. Als oncologen hopen we dat het mogelijk wordt om patiënten volledig tumoragnostisch te behandelen en ook enkele bedrijven haken hierop in. Voorlopig blijkt dit echter nog een stap te ver. In dit kader is het goed voorlichten van patiënten ook belangrijk. De kans is namelijk klein dat we bij het sequencen van tumormateriaal een mutatie vinden waarvoor een gerichte behandeling beschikbaar is. Daarbij is voor maar enkele mutaties therapeutisch voordeel aangetoond met een specifiek geneesmiddel. Het blijft voorlopig dus belangrijk een niet te hoopvol scenario te schetsen voor patiënten.
Tot slot werd er een update gepresenteerd van de DESTINY-Breast03-studie met trastuzumab deruxtecan (T-DXd) versus trastuzumab emtansine (T-DM1) bij patiënten met HER2-positieve, inoperabele of gemetastaseerde borstkanker die eerder behandeld waren met trastuzumab en taxaanbevattende chemotherapie. Deze resultaten bevestigden de eerder gevonden indrukwekkende resultaten met betrekking tot de progressievrije overleving. In deze analyse werd onder andere gekeken naar patiënten met niet-actieve hersenmetastasen. Ook hier waren de resultaten positief en vergelijkbaar met andere subgroepen. Ik ben benieuwd hoe T-DXd het behandellandschap gaat veranderen. We hebben nu veel verschillende effectieve middelen bij deze patiëntengroep, en dat maakt het uitdagend te bepalen wat de optimale volgorde moet zijn.
Referenties
1. Sparano JA, et al N Engl J Med 2018;379:111-21.
2. Kalinsky K, et al. N Engl J Med 2021;385:2336-47.
3. Kalinsky K, et al. SABCS 2021: abstr GS2-07.
4. Turner N, et al. SABCS 2021: abstr GS3-06.
5. Safonov A, et al. SABCS 2021: abstr GS4-08.
6. André F, et al. SABCS 2021: abstr GS1-10.
7. Hurvitz S, et al. SABCS 2021: abstr GS3-01.
In een podcast gaat internist-oncoloog prof. dr. Vivianne Tjan-Heijnen met internist-oncoloog prof. dr. Gabe Sonke dieper in op bovenstaande studies en bespreken zij ook kort de posterdiscussie over moleculaire analyses bij TRAIN-2-patiënten. Deze podcast is te beluisteren op oncologie.nu/podcasts.