Patiënten met hormoonreceptor-positieve, HER2-negatieve, gemetastaseerde borstkanker die progressie vertonen na endocriene therapie in combinatie met een CDK4/6-remmer hebben met de standaard, single-agent, endocriene therapie een slechte progressievrije overleving. Het nieuwe endocriene middel elacestrant kan in die situatie de progressievrije overleving verbeteren, blijkt uit de resultaten van de EMERALD-studie, die dr. Aditya Bardia (Boston, Verenigde Staten) presenteerde tijdens het SABCS 2021.
De meeste patiënten met hormoonreceptor-positieve (ER+), gemetastaseerde borstkanker (mBC) ontwikkelen na verloop van tijd resistentie tegen de eerstelijnsbehandeling met endocriene therapie plus een CDK4/6-remmer, mede door het ontstaan van ESR1-mutaties. Fulvestrant is het laatste endocriene middel dat inmiddels bijna twintig jaar geleden werd goedgekeurd voor toepassing bij ER+ mBC.
Elacestrant is een orale, selectieve oestrogeenreceptor-degrader (SERD) die met hogere effectiviteit de oestrogeenreceptor remt dan fulvestrant.1 Het vertoonde activiteit in een fase 1-studie bij postmenopauzale vrouwen met ER+, HER2-negatieve (HER2-) mBC.2
In de gerandomiseerde fase 3-studie EMERALD werd elacestrant vergeleken met een standaard endocriene therapie naar keuze van de onderzoeker (fulvestrant of een aromataseremmer) bij mannen en postmenopauzale vrouwen met ER+, HER2- mBC (n=477). Alle patiënten waren behandeld met één of twee eerdere lijnen endocriene therapie, waarvan één in combinatie met een CDK4/6-remmer. Maximaal één eerdere lijn chemotherapie was toegestaan. De coprimaire uitkomstmaten waren de progressievrije overleving (PFS) in de gehele populatie en de PFS in de ESR1-gemuteerde populatie. Ongeveer 70% van de patiënten had viscerale metastasen, en ongeveer 20% was behandeld met één lijn chemotherapie, dus “dit is een patiëntenpopulatie met agressieve tumorbiologie”, aldus Aditya Bardia.
Verbeterde PFS
Behandeling met elacestrant leidde in de gehele populatie tot een significante verbetering van de PFS ten opzichte van standaard endocriene therapie.3 “Elacestrant was geassocieerd met 30% reductie van het risico op progressie of overlijden bij alle patiënten met ER+, HER2- mBC (HR 0,697; p=0,0018)”, meldde Bardia.3 Ook in de ESR1-gemuteerde populatie verbeterde de PFS significant (HR 0,546; p=0,0005). De PFS na zes maanden was hoger met elacestrant dan met standaard endocriene therapie in zowel de gehele populatie (34,3% versus 20,4%) als in de ESR1-gemuteerde populatie (40,8% versus 19,1%). Ook de PFS na twaalf maanden was in beide groepen hoger met elacestrant.
“Dit onderstreept dat in de hormoongevoelige groep het voordeel met elacestrant veel groter is dan met fulvestrant en andere standaard endocriene therapieopties.” Het PFS-voordeel was zichtbaar in alle klinisch relevante subgroepen. De data over de algehele overleving zijn nog niet matuur, maar de onderzoekers zagen wel een trend ten gunste van elacestrant in vergelijking met standaard endocriene therapie.
Behandelingsgerelateerde bijwerkingen van graad 3 of 4 kwamen in beide armen weinig voor. De frequentste bijwerking van elacestrant was misselijkheid. “Over het geheel genomen was elacestrant veilig, werd goed verdragen en het bijwerkingenprofiel kwam overeen met dat van andere endocriene therapieën. Elacestrant heeft het potentieel om de nieuwe behandeloptie te worden in de bestudeerde populatie”, aldus Bardia.
Referenties
1. Bihani T, et al. Clin Cancer Res 2017;23:4793-804.
2. Bardia A, et al. J Clin Oncol 2021;39:1360-70.
3. Bardia A, et al. SABCS 2021: abstr GS2-02.
Dr. Astrid Danen, wetenschapsjournalist
Oncologie Up-to-date 2022 vol 7 nummer 1
DEEL DIT ARTIKEL:
Commentaar dr. Agnes Jager, internist-oncoloog, Erasmus MC, Rotterdam
Bij de behandeling van patiënten met HR-positieve, HER2-negatieve, gevorderde borstkanker met CDK4/6-remmers proberen we groepen patiënten te identificeren die mogelijk geen baat hebben bij een CDK4/6-remmer. Deze patiënten kan dan een ineffectieve behandeling bespaard blijven en mogelijk succesvollere alternatieven geboden worden. Op het SABCS 2020 lieten Prat et al. in een gepoolde analyse van de MONALEESA-2, -3- en -7-studies zien dat van de vier verschillende intrinsieke subtypes - luminaal A, luminaal B, HER2-enriched en basaal-type - alleen het basaal-type geen verbetering van de progressievrije overleving (PFS) toonde bij het toevoegen van ribociclib aan endocriene therapie.1 Dit werd tijdens het recente symposium bevestigd voor de algehele overleving (OS) als uitkomstmaat, waarbij de groep die met ribociclib behandeld werd na een langere follow-up zelfs een nadelig effect leek te hebben van het toevoegen van een CDK4/6-remmer.2
Naast de gepoolde analyse van de MONALEESA-studies werd er ook een analyse van de MONALEESA-2 gepresenteerd, waarin gekeken is of de metastaselocatie effect had op de overleving van patiënten.3 Eerdere subgroepanalyses hadden al aangetoond dat de locatie van de metastase eigenlijk niet uitmaakt: alle subgroepen reageerden goed op een behandeling met ribociclib. De onderzoekers lieten nog wel een interessante Kaplan-Meiercurve zien voor subgroepen die voorbehandeld waren met endocriene therapie. De curves voor patiënten die werden voorbehandeld met een aromataseremmer liepen initieel omgekeerd (met betere resultaten voor de placebo- versus de ribociclibgroep), maar kruisten elkaar na drie à vier jaar. Hoewel dit hypothese-genererende resultaten zijn, is het effect van de voorbehandeling op lange termijn mogelijk interessant om te onderzoeken.
Bij het gebruik van aromataseremmers kan de ERS1-mutatie optreden. In de PADA-1-studie werden patiënten gerandomiseerd tussen een aromataseremmer plus palbociclib of fulvestrant plus palbociclib op het moment dat een stijging optrad van de ERS1-mutatie gemeten in ctDNA in het bloed.4 Vanaf het moment van randomisatie leverde dit een winst op voor de behandeling met fulvestrant. De mediane PFS met de combinatie met fulvestrant was 11,9 maanden versus 5,7 maanden met de combinatie met een aromataseremmer. Conceptueel een interessante studie, maar dit toont mijns inziens nog niet aan dat dit een zinvolle benadering is voor de klinische praktijk. Daarvoor was een vergelijkende arm met de hedendaagse standaard nodig geweest, te weten de PFS na behandeling met een aromataseremmer en een CDK4/6-remmer, bij progressie gevolgd door fulvestrant.
Momenteel worden meerdere selectieve oestrogeenreceptor-degraders (SERD’s) ontwikkeld. In de fase 3-EMERALD-studie werden patiënten met HR-positieve, HER2-negatieve, gemetastaseerde borstkanker die progressie vertoonden na endocriene therapie in combinatie met een CDK4/6-remmer, gerandomiseerd naar de nieuwe, orale SERD elacestrant of standaard endocriene therapie naar keuze van de onderzoeker (fulvestrant of een aromataseremmer).5 De vooraf ingeschatte mediane PFS van deze patiënten was beperkt, wat bevestigd werd met een PFS van 1,9 maanden in de controlearm en 2,8 maanden in de arm met elacestrant. Een subgroepanalyse van patiënten met een ERS1-mutatie liet wel interessante resultaten zien. In deze analyse was de mediane PFS in de controlegroep nog steeds 1,9 maanden, maar in de groep die behandeld was met elacestrant was de mediane PFS verbeterd naar 3,8 maanden. Ook ontstond er bij deze groep een afvlakking van de curve na ongeveer twaalf maanden, waarbij ongeveer 20% van deze patiënten langdurig voordeel leek te hebben van het middel. De onderzoekers hebben daarnaast nog gekeken naar de mediane PFS van patiënten die behandeld waren met fulvestrant versus elacestrant. Dit gaf precies dezelfde resultaten, ook in de groep patiënten met een ERS1-mutatie. Het middel lijkt dus een meerwaarde te hebben bij patiënten met een ERS1-mutatie, die tot 30% voorkomt na eerdere behandeling met een aromataseremmer. Deze resultaten zullen de praktijk nog niet direct gaan veranderen, maar mijns inziens een SERD om in de gaten te houden.
Tot slot is er een meta-analyse gepresenteerd van vier studies waarin onderzocht is of het beter is een aromataseremmer of tamoxifen in combinatie met ovariële suppressie te geven bij premenopauzale vrouwen met vroeg-stadium borstkanker.6 Deze meta-analyse liet geen verschil zien in de borstkankerspecifieke sterfte tussen beide groepen. Eerder is al aangetoond dat er meerwaarde is van het toevoegen van een GnRH-agonist aan tamoxifen ten opzichte van tamoxifen alleen. Dit maakt mijns inziens twee zaken duidelijk: overweeg altijd om een GnRH-agonist aan de endocriene therapie toe te voegen bij premenopauzale vrouwen, mits haalbaar uit oogpunt van bijwerkingen. Ten tweede: de standaardbehandeling die we nu gebruiken, tamoxifen met een GnRH-agonist, blijft een goed te verdedigen keuze.
Referenties
1. Prat A, et al. SABCS 2020: abstr GS1-04.
2. Carey L, et al. SABCS 2021: abstr GS2-00.
3. O’Shaughnessy J, et al. SABCS 2021: abstr GS2-01.
4. Bidard FC, et al. SABCS 2021: abstr GS3-05.
5. Bardia A, et al. SABCS 2021: abstr GS2-02.
6. Bradley R, et al. SABCS 2021: abstr GS2-04.
In een podcast met internist-oncoloog prof. dr. Vivianne Tjan-Heinen bespreekt dr. Agnes Jager naast bovenstaande studies ook de resultaten van de PALLAS-studie en de gepresenteerde update van de gecombineerde TEXT- en SOFT-studies. Deze podcast is te beluisteren op oncologie.nu/podcasts.