Uit eerdere resultaten van de gerandomiseerde fase 3-KEYNOTE-522-studie bleek dat bij patiënten met vroeg-stadium, triple-negatief mammacarcinoom de toevoeging van pembrolizumab aan neoadjuvante chemotherapie gevolgd door adjuvant pembrolizumab geassocieerd was met een significant verbeterde gebeurtenisvrije overleving (EFS). Tijdens het SABCS 2021 bleek uit een presentatie van prof. dr. Peter Schmid (Londen, Verenigd Koninkrijk) dat dit EFS-voordeel ook aanwezig is na analyse aan de hand van vijf verschillende EFS-definities en in alle vooraf bepaalde subgroepen.
Uit eerdere studies bleek dat bij patiënten met gemetastaseerde, triple-negatieve borstkanker (TNBC) pembrolizumabmonotherapie geassocieerd is met een aanzienlijke werkzaamheid en een hanteerbaar toxiciteitsprofiel.1 Daarnaast werden positieve resultaten gezien met pembrolizumab plus chemotherapie als neoadjuvante behandeling bij vroeg-stadium TNBC.2
In de gerandomiseerde fase 3-KEYNOTE-522-studie wordt bij patiënten met nieuw-gediagnosticeerd, vroeg-stadium TNBC de uitkomst onderzocht van neoadjuvante behandeling met pembrolizumab dan wel placebo in combinatie met chemotherapie, gevolgd door chirurgie en adjuvante behandeling met pembrolizumab of placebo. Eerdere analyses lieten zien dat adjuvant pembrolizumab plus chemotherapie versus placebo plus chemotherapie geassocieerd was met een significant hoger percentage pathologisch complete respons (pCR).3 In combinatie met chirurgie en adjuvant pembrolizumab was deze neoadjuvante behandeling bovendien geassocieerd met een significant betere gebeurtenisvrije overleving (EFS).4 De huidige, vooraf bepaalde, sensitiviteits- en subgroepanalyses van KEYNOTE-522 werden uitgevoerd om de robuustheid en samenhang van de EFS-resultaten te beoordelen.
EFS-voordeel
Een sensitiviteitsanalyse van de EFS bepaald aan de hand van vijf verschillende EFS-definities liet zien dat het EFS-voordeel van pembrolizumab plus chemotherapie vrijwel identiek was volgens alle EFS-definities (HR tussen 0,63 en 0,65), inclusief die van de primaire analyse.5 Onder deze definities één waarin vergeleken met de EFS-definitie van de primaire analyse een positieve snijrand bij de recentste operatie als EFS-gebeurtenis was weggelaten, en een andere waarbij een tweede primair mammacarcinoom als EFS-gebeurtenis was toegevoegd.
Verder bleek uit een subgroepanalyse dat de experimentele behandeling geassocieerd was met een EFS-voordeel in alle subgroepen, waaronder die gedefinieerd door stadium en nodale en menopauzale status. “Zoals verwacht hadden patiënten met positieve lymfeklieren een slechtere prognose dan patiënten met negatieve lymfeklieren, maar pembrolizumab was in beide groepen geassocieerd met een EFS-voordeel (positieve klieren: HR 0,65; negatieve klieren: HR 0,58)”, aldus Schmid.
Uit een analyse van de toxiciteit tijdens de neoadjuvante en adjuvante fases bleek dat de meeste bijwerkingen gerelateerd waren aan de chemotherapie, met misselijkheid, alopecia en anemie als meest voorkomende behandelingsgerelateerde bijwerkingen. Schmid: “In de adjuvante fase werden weinig bijwerkingen geconstateerd. Behandelingsgerelateerde bijwerkingen van graad 3 tot 5 kwamen voor bij 6% van de patiënten in de pembrolizumab- en 3% van de patiënten in de placeboarm.”
Referenties
1. Adams S, et al. Ann Oncol 2019;30:405-11.
2. Schmid P, et al. Ann Oncol 2020;31:569-81.
3. Schmid P, et al. N Engl J Med 2020;382:810-21.
4. Schmid P, et al. N Engl J Med 2021 [in press].
5. Schmid P, et al. SABCS 2021: abstr GS1-01.
Dr. Robbert van der Voort, medical writer
Oncologie Up-to-date 2022 vol 7 nummer 1
DEEL DIT ARTIKEL:
Commentaar dr. Marleen Kok, internist-oncoloog, Antoni van Leeuwenhoek, Amsterdam
Tijdens het SABCS werden zeer interessante studies gepresenteerd op het gebied van triple-negatieve borstkanker (TNBC). Ten eerste liet de groep van de NeoTRIP-studie, in afwachting van de resultaten van de primaire uitkomstmaat van deze studie, data van translationele analyses zien.1 Op het tumormateriaal van het grootste deel van de in de NeoTRIP geïncludeerde patiënten was beeldvormende massacytometrie uitgevoerd. Hiermee kan op het niveau van een enkele cel gekeken worden welke eiwitten daar tot expressie komen. Een aantal bevindingen sprongen er wat mij betreft uit. Allereerst de bevinding dat tumoren die meer Ki67 tot expressie brengen, meer baat lijken te hebben bij het toevoegen van atezolizumab aan de neoadjuvante chemotherapie. Dat lijkt logisch, omdat Ki67 een marker is voor proliferatie en snel prolifererende cellen reageren beter op therapie. Maar nieuw was dat met name de Ki67-expressie op immuuncellen, en dus de mate van delingsactiviteit van immuuncellen, van belang lijkt. Ten tweede vonden de onderzoekers dat PD-L1-expressie op antigeenpresenterende cellen van belang is, en niet zozeer op de tumor- of T-cellen. Tot slot bleek ook de nabijheid van immuuncellen ten opzichte van de kankercellen belangrijk voor respons op therapie. B-cellen, plasmacellen, CD8-cellen en PD-L1-positieve cellen moeten zich dicht op de tumor bevinden om meer kans te maken op voordeel van atezolizumab. Veel van deze inzichten zijn nog niet klaar voor de kliniek, maar geven wel belangrijke informatie voor vervolgstudies.
Daarnaast werd er een update gepresenteerd van de KEYNOTE-522-studie, waarin onder andere gekeken is naar de resultaten uitgesplitst naar tumorstadium.2 Het lijkt vanuit immunologisch oogpunt logisch dat immunotherapie effectiever is bij een kleine tumor zonder lymfeklierbetrokkenheid dan bij de hogere tumorstadia. Maar dat bleek niet het geval. Bij stadium III-TNBC was de winst met een behandeling met pembrolizumab 10% en bij stadium II-tumoren was deze winst 7 à 8%. Ik denk daarom dat de belangrijkste boodschap van deze analyse was dat ook patiënten met hoog-risico-TNBC profijt hebben van pembrolizumab.
Van de KEYNOTE-355 werd een finale analyse gepresenteerd, waarbij gekeken is naar de uitkomsten van patiënten bij verschillende afkapwaarden van PD-L1 gebruikmakend van de gecombineerde positieve score (CPS).3 De resultaten van deze analyse lieten zien dat er bij een afkapwaarde van 1% in plaats van 10% geen voordeel is van een behandeling met pembrolizumab. Hierbij krijgen dus te veel patiënten een duur geneesmiddel zonder dat zij daar significant profijt van hebben. Bij een CPS-afkapwaarde van 20% lijkt het voordeel vergelijkbaar met de afkapwaarde van 10%, waarbij minder patiënten behandeld worden. Ik denk dus dat we voorlopig de afkapwaarde van 10% aan moeten houden en daar vervolgonderzoek mee moeten doen.
In de NIMBUS-studie is onderzocht of het aantal mutaties (tumor mutational burden; TMB) van patiënten met TNBC en oestrogeenreceptor-positief, HER2-negatief, gemetastaseerd mammacarcinoom van invloed is op de uitkomsten.4 In de Verenigde Staten mogen patiënten met een hoge TMB (met een afkapwaarde van tien mutaties per megabase) behandeld worden met pembrolizumab, ongeacht het soort tumor. Hier is in het veld veel discussie over, want dit besluit is vooral gedreven door studies naar longkanker en gynaecologische tumoren. De vraag is of deze afkapwaarde ook zo bij borstkanker toegepast kan worden. In de NIMBUS-studie is een afkapwaarde van negen mutaties per megabase gebruikt. De patiënten werden behandeld met nivolumab en een lage dosering ipilimumab. De onderzoekers rapporteerden een responspercentage van 17%. Het is wat mij betreft nog niet duidelijk of TMB een goede marker is of niet. De responsen hielden wel lang aan en dat is belangrijk, aangezien dit in een eerdere studie met alleen anti-PD-1 niet zo leek, dus wellicht draagt ipilimumab bij aan de duur van de respons. De toevoeging van ipilimumab lijkt niet te resulteren in meer bijwerkingen. Dit roept om vervolgonderzoek.
Tot slot de fase 1-TROPION-PanTumor01-studie waarin TNBC-patiënten behandeld werden met het antilichaam-geneesmiddelconjugaat (ADC) datopotamab deruxtecan (dato-DXd).5 In de gehele studiepopulatie werd een responspercentage van 34% gerapporteerd, wat indrukwekkend is voor een fase 1-studie. De responsen hielden ook lang aan. Wanneer alleen gekeken werd naar de patiënten die nog niet eerder behandeld waren met een andere ADC, was het responspercentage 52%. Belangrijke vraag hierbij is dus: kunnen we patiënten maar één keer behandelen met een ADC, of kunnen we deze middelen sequentieel inzetten? Met alles wat nog in de pijplijn zit, zou dat laatste mooi zijn. Over het algemeen lijkt dato-DXd niet toxischer dan de andere ADC’s. Hopelijk zien we hier meer van.
Referenties
1. Bianchini G, et al. SABCS 2021: abstr GS1-00.
2. Schmid P, et al. SABCS 2021: abstr GS1-01.
3. Cortes J, et al. SABCS 2021: abstr GS1-02.
4. Barroso-Sousa R, et al. SABCS 2021: abstr GS02-10.
5. Krop I, et al. SABCS 2021: abstr GS1-05.
In een podcast met internist-oncoloog prof. dr. Vivianne Tjan-Heijnen gaat internist-oncoloog dr. Marleen Kok dieper in op bovenstaande studies en bespreekt kort de waarde van de verschillende PD-L1-tests die op dit moment in omloop zijn. Deze podcast is te beluisteren op oncologie.nu/podcasts.