In de PADA-1-studie is onderzocht of patiënten met HR-positieve, HER2-negatieve, gemetastaseerde borstkanker die behandeld worden met een aromataseremmer plus palbociclib baat hebben bij een switch naar fulvestrant plus palbociclib op het moment dat er sprake is van een toename van oestrogeenreceptor 1-mutaties in het bloed. Dr. François-Clément Bidard (Parijs, Frankrijk) liet in zijn presentatie tijdens het SABCS 2021 zien dat er een duidelijke meerwaarde is voor deze switch en het monitoren van deze mutatie.
Oestrogeenreceptor 1-mutaties in het bloed (bERS1mut) komen niet vaak voor bij de diagnose gemetastaseerde borstkanker (<5%), maar wel vaak bij ziekteprogressie tijdens een eerstelijnsbehandeling met een aromataseremmer (30-40%). Het optreden van deze mutatie is voorspellend voor resistentie tegen aromataseremmers, maar niet voor resistentie tegen palbociclib of fulvestrant.
“In de PADA-1-studie is dan ook onderzocht of het mogelijk is om ziekteprogressie te voorkomen of uit te stellen bij patiënten die een eerstelijnsbehandeling met een aromataseremmer plus palbociclib ontvangen door over te stappen naar fulvestrant plus palbociclib zodra bERS1mut detecteerbaar worden”, zei François-Clément Bidard.1 “Hierbij is er dus geen sprake van een volgende behandellijn, maar een switch binnen de eerstelijnsbehandeling.”
Toename bERS1mut
In deze studie werden 1.017 patiënten met HR-positieve, HER2-negatieve, gemetastaseerde borstkanker geïncludeerd. Zij ontvingen de standaardbehandeling van een aromataseremmer plus palbociclib (stap 1). De patiënten werden bij inclusie, na één maand en vervolgens elke twee maanden gescreend op de aanwezigheid van bERS1mut. Voor patiënten met progressie op deze behandeling eindigde de studie (n=407). Bidard: “Maar patiënten bij wie er sprake was van een toename van bERS1mut zónder gelijktijdige ziekteprogressie werden gerandomiseerd naar ofwel weer de standaardbehandeling (aromataseremmer plus palbociclib, n=84) ofwel fulvestrant plus palbociclib (n=88). Dit was stap 2 van de studie.” De twee primaire uitkomstmaten waren veiligheid en door de onderzoeker bepaalde progressievrije overleving (PFS) na stap 2.
Verdubbeling PFS
De mediane follow-up in stap 2 was 26 maanden. Patiënten die waren gerandomiseerd naar de standaardbehandeling hadden een mediane PFS van 5,7 maanden. “In de experimentele arm met fulvestrant plus placebo zagen we een mediane PFS van 11,9 maanden”, zei Bidard (gestratificeerde HR 0,61; p=0,005). “Het absolute verschil in mediane PFS van 6,2 maanden is zeer relevant vanuit klinisch perspectief”, vervolgde hij.
Er werden in de PADA-1 geen nieuwe bijwerkingen gerapporteerd. “De belangrijkste graad 3/4-bijwerking was neutropenie, zoals verwacht. Dit kwam in beide studiearmen in gelijke mate voor.”
Tot slot liet Bidard de PFS-resultaten zien van patiënten die behandeld werden met fulvestrant plus palbociclib, maar pas na progressie op de behandeling met een aromataseremmer plus palbociclib. “Aan dit optionele tweedelijns cross-overcohort deden 47 patiënten mee”, zei hij. “De mediane PFS in deze groep was slechts 3,5 maanden.”
Bidard concludeerde dat de PADA-1 de eerste studie is die de klinische bruikbaarheid laat zien van het monitoren van bERS1mut. Bij het detecteren van deze mutatie kon de mediane PFS meer dan verdubbeld worden door te switchen van een aromataseremmer plus palbociclib naar fulvestrant plus palbociclib. “Dit voordeel wordt niet behaald wanneer er pas bij ziekteprogressie overgestapt wordt op een behandeling met fulvestrant. Deze bevindingen rechtvaardigen de implementatie van de PADA-1-behandelstrategie in de dagelijkse klinische praktijk”, aldus Bidard.
Referentie
1. Bidard FC, et al. SABCS 2021: abstr GS3-05.
Drs. Bianca Hagenaars, wetenschapsjournalist
Oncologie Up-to-date 2022 vol 7 nummer 1
DEEL DIT ARTIKEL:
Commentaar dr. Agnes Jager, internist-oncoloog, Erasmus MC, Rotterdam
Bij de behandeling van patiënten met HR-positieve, HER2-negatieve, gevorderde borstkanker met CDK4/6-remmers proberen we groepen patiënten te identificeren die mogelijk geen baat hebben bij een CDK4/6-remmer. Deze patiënten kan dan een ineffectieve behandeling bespaard blijven en mogelijk succesvollere alternatieven geboden worden. Op het SABCS 2020 lieten Prat et al. in een gepoolde analyse van de MONALEESA-2, -3- en -7-studies zien dat van de vier verschillende intrinsieke subtypes - luminaal A, luminaal B, HER2-enriched en basaal-type - alleen het basaal-type geen verbetering van de progressievrije overleving (PFS) toonde bij het toevoegen van ribociclib aan endocriene therapie.1 Dit werd tijdens het recente symposium bevestigd voor de algehele overleving (OS) als uitkomstmaat, waarbij de groep die met ribociclib behandeld werd na een langere follow-up zelfs een nadelig effect leek te hebben van het toevoegen van een CDK4/6-remmer.2
Naast de gepoolde analyse van de MONALEESA-studies werd er ook een analyse van de MONALEESA-2 gepresenteerd, waarin gekeken is of de metastaselocatie effect had op de overleving van patiënten.3 Eerdere subgroepanalyses hadden al aangetoond dat de locatie van de metastase eigenlijk niet uitmaakt: alle subgroepen reageerden goed op een behandeling met ribociclib. De onderzoekers lieten nog wel een interessante Kaplan-Meiercurve zien voor subgroepen die voorbehandeld waren met endocriene therapie. De curves voor patiënten die werden voorbehandeld met een aromataseremmer liepen initieel omgekeerd (met betere resultaten voor de placebo- versus de ribociclibgroep), maar kruisten elkaar na drie à vier jaar. Hoewel dit hypothese-genererende resultaten zijn, is het effect van de voorbehandeling op lange termijn mogelijk interessant om te onderzoeken.
Bij het gebruik van aromataseremmers kan de ERS1-mutatie optreden. In de PADA-1-studie werden patiënten gerandomiseerd tussen een aromataseremmer plus palbociclib of fulvestrant plus palbociclib op het moment dat een stijging optrad van de ERS1-mutatie gemeten in ctDNA in het bloed.4 Vanaf het moment van randomisatie leverde dit een winst op voor de behandeling met fulvestrant. De mediane PFS met de combinatie met fulvestrant was 11,9 maanden versus 5,7 maanden met de combinatie met een aromataseremmer. Conceptueel een interessante studie, maar dit toont mijns inziens nog niet aan dat dit een zinvolle benadering is voor de klinische praktijk. Daarvoor was een vergelijkende arm met de hedendaagse standaard nodig geweest, te weten de PFS na behandeling met een aromataseremmer en een CDK4/6-remmer, bij progressie gevolgd door fulvestrant.
Momenteel worden meerdere selectieve oestrogeenreceptor-degraders (SERD’s) ontwikkeld. In de fase 3-EMERALD-studie werden patiënten met HR-positieve, HER2-negatieve, gemetastaseerde borstkanker die progressie vertoonden na endocriene therapie in combinatie met een CDK4/6-remmer, gerandomiseerd naar de nieuwe, orale SERD elacestrant of standaard endocriene therapie naar keuze van de onderzoeker (fulvestrant of een aromataseremmer).5 De vooraf ingeschatte mediane PFS van deze patiënten was beperkt, wat bevestigd werd met een PFS van 1,9 maanden in de controlearm en 2,8 maanden in de arm met elacestrant. Een subgroepanalyse van patiënten met een ERS1-mutatie liet wel interessante resultaten zien. In deze analyse was de mediane PFS in de controlegroep nog steeds 1,9 maanden, maar in de groep die behandeld was met elacestrant was de mediane PFS verbeterd naar 3,8 maanden. Ook ontstond er bij deze groep een afvlakking van de curve na ongeveer twaalf maanden, waarbij ongeveer 20% van deze patiënten langdurig voordeel leek te hebben van het middel. De onderzoekers hebben daarnaast nog gekeken naar de mediane PFS van patiënten die behandeld waren met fulvestrant versus elacestrant. Dit gaf precies dezelfde resultaten, ook in de groep patiënten met een ERS1-mutatie. Het middel lijkt dus een meerwaarde te hebben bij patiënten met een ERS1-mutatie, die tot 30% voorkomt na eerdere behandeling met een aromataseremmer. Deze resultaten zullen de praktijk nog niet direct gaan veranderen, maar mijns inziens een SERD om in de gaten te houden.
Tot slot is er een meta-analyse gepresenteerd van vier studies waarin onderzocht is of het beter is een aromataseremmer of tamoxifen in combinatie met ovariële suppressie te geven bij premenopauzale vrouwen met vroeg-stadium borstkanker.6 Deze meta-analyse liet geen verschil zien in de borstkankerspecifieke sterfte tussen beide groepen. Eerder is al aangetoond dat er meerwaarde is van het toevoegen van een GnRH-agonist aan tamoxifen ten opzichte van tamoxifen alleen. Dit maakt mijns inziens twee zaken duidelijk: overweeg altijd om een GnRH-agonist aan de endocriene therapie toe te voegen bij premenopauzale vrouwen, mits haalbaar uit oogpunt van bijwerkingen. Ten tweede: de standaardbehandeling die we nu gebruiken, tamoxifen met een GnRH-agonist, blijft een goed te verdedigen keuze.
Referenties
1. Prat A, et al. SABCS 2020: abstr GS1-04.
2. Carey L, et al. SABCS 2021: abstr GS2-00.
3. O’Shaughnessy J, et al. SABCS 2021: abstr GS2-01.
4. Bidard FC, et al. SABCS 2021: abstr GS3-05.
5. Bardia A, et al. SABCS 2021: abstr GS2-02.
6. Bradley R, et al. SABCS 2021: abstr GS2-04.
In een podcast met internist-oncoloog prof. dr. Vivianne Tjan-Heinen bespreekt dr. Agnes Jager naast bovenstaande studies ook de resultaten van de PALLAS-studie en de gepresenteerde update van de gecombineerde TEXT- en SOFT-studies. Deze podcast is te beluisteren op oncologie.nu/podcasts.