Resultaten van de SUMMIT-baskettrial laten een bemoedigende klinische activiteit zien van triplettherapie met neratinib, fulvestrant en trastuzumab bij patiënten met HR-positief, HER2-negatief, HER2-gemuteerd, gemetastaseerd mammacarcinoom die progressie vertoonden op behandeling met CDK4/6-remmers. Daarnaast bleek neratinib plus trastuzumab veelbelovend bij eerder behandelde patiënten met HER2-gemuteerd, triple-negatief mammacarcinoom. Deze resultaten werden gepresenteerd tijdens het SABCS 2021 door Komal Jhaveri (New York, Verenigde Staten).
Ook HER2-mutaties die niet tot HER2-overexpressie leiden, kunnen resulteren in activering van HER2-signaleringsroutes.1 Dit type HER2-mutaties komt voor bij ongeveer 2-12% van solide tumoren, waaronder mammacarcinoom.2 Neratinib is een irreversibele pan-HER-tyrosinekinaseremmer die is geregistreerd voor de behandeling van HER2-positief, gemetastaseerd mammacarcinoom. Uit klinische studies blijkt neratinib zowel met als zonder fulvestrant ook werkzaam bij HER2-gemuteerd, gemetastaseerd mammacarcinoom zonder HER2-genamplificaties.3,4
Komal Jhaveri: “Tumoren kunnen door somatische HER2-mutaties resistent worden tegen hormoontherapie, terwijl ze de gevoeligheid behouden voor neratinib. Preliminaire studieresultaten suggereren dat de werkzaamheid van neratinib en fulvestrant mogelijk versterkt kan worden door toevoeging van trastuzumab.”
SUMMIT-baskettrial
De fase 2-SUMMIT-studie is een baskettrial waarin de effectiviteit en veiligheid van neratinibmono- en combinatietherapie wordt onderzocht bij verschillende HER2-gemuteerde tumoren. Uit gepubliceerde resultaten van het cohort bestaande uit eerder behandelde patiënten met HR-positief, HER2-negatief, HER2-gemuteerd, gemetastaseerd mammacarcinoom (n=18) bleek neratinibmonotherapie geassocieerd met een objectief responspercentage (ORR) van 17%.5 De toevoeging van fulvestrant aan neratinib bij deze patiëntengroep bleek de ORR en progressievrije overleving (PFS) te verbeteren: De ORR was 30% en de PFS 5,4 maanden (n=39).6 Bij patiënten met HER2-gemuteerd, triple-negatief mammacarcinoom (TNBC; n=10) was de ORR 20% met neratinib.
Tijdens het SABCS 2021 werden de resultaten van de SUMMIT-studie gepresenteerd van neratinib, fulvestrant en trastuzumab bij patiënten met HR-positief, HER2-negatief, HER2-gemuteerd, gemetastaseerd mammacarcinoom die eerder een behandeling kregen met CDK4/6-remmers. De niet-gerandomiseerde populatie bestond uit 26 patiënten en daarnaast werden 21 patiënten gerandomiseerd in een ratio van 1:1:1 naar neratinib plus fulvestrant en trastuzumab, fulvestrant plus trastuzumab, dan wel fulvestrantmonotherapie. Verder werden de resultaten gepresenteerd van behandeling met neratinib plus trastuzumab bij achttien patiënten met HER2-gemuteerd, gemetastaseerd TNBC.
Klinische activiteit
In de niet-gerandomiseerde HR-positieve populatie was triplettherapie geassocieerd met een ORR van 46,2%. In de gerandomiseerde cohorten was de ORR 28,6% met triplettherapie en werd er geen respons gezien op beide behandelingen zonder neratinib. “Deze resultaten ondersteunen de hypothese dat neratinib essentieel is voor de remming van HER2-mutaties. Op basis van deze resultaten en het advies van de onafhankelijk reviewcommissie werd alleen de triplettherapie voortgezet”, vertelt Jhaveri.
De ORR in de gepoolde groep die triplettherapie kreeg (n=33) was 42,4% en de mediane PFS was 7,0 maanden (95% BI 4,2-12,7). Met triplettherapie werden grotere afnames in tumorvolume gedetecteerd dan met de behandelingen zonder neratinib. Ondanks profylaxe kwam diarree van graad 3 en 4 voor bij 45,5% van de patiënten in de triplettherapiegroep.
In het TNBC-cohort was neratinib plus trastuzumab geassocieerd met een ORR van 33,3% en een mediane PFS van 6,2 maanden (95% BI 2,1-8,2). De meest voorkomende bijwerkingen van graad 3 en 4 waren diarree en vermoeidheid (beide 16,7%).
Jhaveri: “Het is interessant dat neratinib een respons gaf bij zowel ductale als lobulaire mammacarcinomen. Bovendien bleek de respons onafhankelijk van het type HER2-mutatie en de aanwezigheid van comutaties in PIK3CA en ERBB3. De resultaten laten zien dat triplettherapie met neratinib, fulvestrant en trastuzumab een veelbelovende activiteit heeft bij patiënten met HR-positief, HER2-negatief, HER2-gemuteerd, gemetastaseerd mammacarcinoom die eerder behandeling kregen met CDK4/6-remmers. Daarnaast had neratinib plus fulvestrant een klinisch relevante activiteit bij uitgebreid behandelde patiënten met HER2-gemuteerd TNBC.”
Referenties
1. Bose R, et al. Cancer Discov 2013;3:224-37.
2. Cerami E, et al. Cancer Discov 2012;2:401-4.
3. Smyth LM, et al. Cancer Discov 2020;10:198-213.
4. Turner NC, et al. Lancet Oncol 2020;21:1296-308.
5. Hyman DM, et al. Nature 2018;554:189-94.
6. Jhaveri K, et al. SABCS 2021: abstr GS4-10.
Carmen Paus, MSc, medical writer
DEEL DIT ARTIKEL:
