Gebruik van een aromataseremmer in plaats van tamoxifen bij premenopauzale vrouwen met vroeg-stadium borstkanker die behandeld worden met ovariële suppressie vermindert het risico op recidieven met ongeveer 21%. Dat blijkt uit een meta-analyse van vier gerandomiseerde studies die dr. Rosie Bradley (Oxford, Verenigd Koninkrijk) presenteerde tijdens het SABCS 2021.
Aromataseremmers (AI) zijn effectiever gebleken dan tamoxifen bij postmenopauzale vrouwen met hormoonreceptor-positieve, vroege borstkanker.1 Premenopauzale vrouwen kunnen mogelijk ook profiteren van AI’s als ze behandeld worden met ovariële suppressie. Daarom voerde de Early Breast Cancer Trialists' Collaborative Group (EBCTCG) een meta-analyse uit van vier gerandomiseerde studies bij premenopauzale vrouwen met vroeg-stadium borstkanker die behandeld werden met ovariële suppressie, waarbij AI’s werden vergeleken met tamoxifen.2
In de ABCSG 12-studie werd gosereline gegeven als ovariële suppressie, en werd anastrozol vergeleken met tamoxifen gedurende drie jaar. In de andere drie studies kregen de vrouwen triptoreline als ovariële suppressie. Daarbij werd in de TEXT- en SOFT-studies exemestaan met tamoxifen (vijf jaar) vergeleken en in de HOBOE-studie letrozol met tamoxifen (vijf jaar). In totaal betroffen deze studies 7.030 patiënten met een mediane follow-up van acht jaar. In de ABCSG-studie had slechts 5% van de vrouwen chemotherapie gekregen (alleen neoadjuvant), in de TEXT-, SOFT- en HOBOE-studies was dit respectievelijk 60%, 54% en 63%.
Resultaten
Van de 7.030 vrouwen had na tien jaar 14,7% een recidief ontwikkeld in de AI-groep, versus 17,5% in de tamoxifengroep (RR 0,79; p=0,0005). Alleen in de ABCSG 12-studie zagen de onderzoekers minder events in de groep behandeld met tamoxifen dan in de groep behandeld met anastrozol. Het grootste voordeel van AI’s werd gezien in de eerste vier jaar na randomisatie. In jaar vijf tot en met negen zagen de onderzoekers geen verder voordeel, of verlies van voordeel.
Afstandsmetastasen traden significant minder vaak op met AI’s dan met tamoxifen (respectievelijk 10,2% versus 12,1%; RR 0,83; p=0,02). Bij een mediane follow-up van acht jaar was er geen significant verschil in borstkankermortaliteit (respectievelijk 6,8% versus 7,2%). Er was echter een trend naar minder borstkankermortaliteit met tamoxifen in de eerste vier jaar, en minder borstkankermortaliteit met AI’s in jaar vijf tot en met negen. “Dit toont het belang van langetermijnfollow-up”, aldus Rosie Bradley.
In alle geanalyseerde subgroepen zagen de onderzoekers een vergelijkbaar voordeel van AI’s ten opzichte van tamoxifen, alleen in de subgroep met vier of meer positieve lymfeklieren leek dit voordeel verdwenen. “Dit was onverwacht. Een eerdere meta-analyse bij postmenopauzale vrouwen toonde geen bewijs van minder voordeel bij vier of meer positieve lymfeklieren”, vertelde Bradley. Botbreuken kwamen vaker voor onder vrouwen behandeld met AI’s (5,0% versus 3,8% met tamoxifen). Er was geen verschil in mortaliteit die niet gerelateerd was aan borstkanker.
Referenties
1. Early Breast Cancer Trialists' Collaborative Group (EBCTCG). Lancet 2015;386:1341-52.
2. Bradley R, et al. SABCS 2021: abstr GS2-04.
Dr. Astrid Danen, wetenschapsjournalist
Oncologie Up-to-date 2022 vol 7 nummer 1
DEEL DIT ARTIKEL:
Commentaar dr. Agnes Jager, internist-oncoloog, Erasmus MC, Rotterdam
Bij de behandeling van patiënten met HR-positieve, HER2-negatieve, gevorderde borstkanker met CDK4/6-remmers proberen we groepen patiënten te identificeren die mogelijk geen baat hebben bij een CDK4/6-remmer. Deze patiënten kan dan een ineffectieve behandeling bespaard blijven en mogelijk succesvollere alternatieven geboden worden. Op het SABCS 2020 lieten Prat et al. in een gepoolde analyse van de MONALEESA-2, -3- en -7-studies zien dat van de vier verschillende intrinsieke subtypes - luminaal A, luminaal B, HER2-enriched en basaal-type - alleen het basaal-type geen verbetering van de progressievrije overleving (PFS) toonde bij het toevoegen van ribociclib aan endocriene therapie.1 Dit werd tijdens het recente symposium bevestigd voor de algehele overleving (OS) als uitkomstmaat, waarbij de groep die met ribociclib behandeld werd na een langere follow-up zelfs een nadelig effect leek te hebben van het toevoegen van een CDK4/6-remmer.2
Naast de gepoolde analyse van de MONALEESA-studies werd er ook een analyse van de MONALEESA-2 gepresenteerd, waarin gekeken is of de metastaselocatie effect had op de overleving van patiënten.3 Eerdere subgroepanalyses hadden al aangetoond dat de locatie van de metastase eigenlijk niet uitmaakt: alle subgroepen reageerden goed op een behandeling met ribociclib. De onderzoekers lieten nog wel een interessante Kaplan-Meiercurve zien voor subgroepen die voorbehandeld waren met endocriene therapie. De curves voor patiënten die werden voorbehandeld met een aromataseremmer liepen initieel omgekeerd (met betere resultaten voor de placebo- versus de ribociclibgroep), maar kruisten elkaar na drie à vier jaar. Hoewel dit hypothese-genererende resultaten zijn, is het effect van de voorbehandeling op lange termijn mogelijk interessant om te onderzoeken.
Bij het gebruik van aromataseremmers kan de ERS1-mutatie optreden. In de PADA-1-studie werden patiënten gerandomiseerd tussen een aromataseremmer plus palbociclib of fulvestrant plus palbociclib op het moment dat een stijging optrad van de ERS1-mutatie gemeten in ctDNA in het bloed.4 Vanaf het moment van randomisatie leverde dit een winst op voor de behandeling met fulvestrant. De mediane PFS met de combinatie met fulvestrant was 11,9 maanden versus 5,7 maanden met de combinatie met een aromataseremmer. Conceptueel een interessante studie, maar dit toont mijns inziens nog niet aan dat dit een zinvolle benadering is voor de klinische praktijk. Daarvoor was een vergelijkende arm met de hedendaagse standaard nodig geweest, te weten de PFS na behandeling met een aromataseremmer en een CDK4/6-remmer, bij progressie gevolgd door fulvestrant.
Momenteel worden meerdere selectieve oestrogeenreceptor-degraders (SERD’s) ontwikkeld. In de fase 3-EMERALD-studie werden patiënten met HR-positieve, HER2-negatieve, gemetastaseerde borstkanker die progressie vertoonden na endocriene therapie in combinatie met een CDK4/6-remmer, gerandomiseerd naar de nieuwe, orale SERD elacestrant of standaard endocriene therapie naar keuze van de onderzoeker (fulvestrant of een aromataseremmer).5 De vooraf ingeschatte mediane PFS van deze patiënten was beperkt, wat bevestigd werd met een PFS van 1,9 maanden in de controlearm en 2,8 maanden in de arm met elacestrant. Een subgroepanalyse van patiënten met een ERS1-mutatie liet wel interessante resultaten zien. In deze analyse was de mediane PFS in de controlegroep nog steeds 1,9 maanden, maar in de groep die behandeld was met elacestrant was de mediane PFS verbeterd naar 3,8 maanden. Ook ontstond er bij deze groep een afvlakking van de curve na ongeveer twaalf maanden, waarbij ongeveer 20% van deze patiënten langdurig voordeel leek te hebben van het middel. De onderzoekers hebben daarnaast nog gekeken naar de mediane PFS van patiënten die behandeld waren met fulvestrant versus elacestrant. Dit gaf precies dezelfde resultaten, ook in de groep patiënten met een ERS1-mutatie. Het middel lijkt dus een meerwaarde te hebben bij patiënten met een ERS1-mutatie, die tot 30% voorkomt na eerdere behandeling met een aromataseremmer. Deze resultaten zullen de praktijk nog niet direct gaan veranderen, maar mijns inziens een SERD om in de gaten te houden.
Tot slot is er een meta-analyse gepresenteerd van vier studies waarin onderzocht is of het beter is een aromataseremmer of tamoxifen in combinatie met ovariële suppressie te geven bij premenopauzale vrouwen met vroeg-stadium borstkanker.6 Deze meta-analyse liet geen verschil zien in de borstkankerspecifieke sterfte tussen beide groepen. Eerder is al aangetoond dat er meerwaarde is van het toevoegen van een GnRH-agonist aan tamoxifen ten opzichte van tamoxifen alleen. Dit maakt mijns inziens twee zaken duidelijk: overweeg altijd om een GnRH-agonist aan de endocriene therapie toe te voegen bij premenopauzale vrouwen, mits haalbaar uit oogpunt van bijwerkingen. Ten tweede: de standaardbehandeling die we nu gebruiken, tamoxifen met een GnRH-agonist, blijft een goed te verdedigen keuze.
Referenties
1. Prat A, et al. SABCS 2020: abstr GS1-04.
2. Carey L, et al. SABCS 2021: abstr GS2-00.
3. O’Shaughnessy J, et al. SABCS 2021: abstr GS2-01.
4. Bidard FC, et al. SABCS 2021: abstr GS3-05.
5. Bardia A, et al. SABCS 2021: abstr GS2-02.
6. Bradley R, et al. SABCS 2021: abstr GS2-04.
In een podcast met internist-oncoloog prof. dr. Vivianne Tjan-Heinen bespreekt dr. Agnes Jager naast bovenstaande studies ook de resultaten van de PALLAS-studie en de gepresenteerde update van de gecombineerde TEXT- en SOFT-studies. Deze podcast is te beluisteren op oncologie.nu/podcasts.