Resultaten van de gerandomiseerde fase 3-monarchE-studie laten zien dat bij patiënten met geresecteerd, hoog-risico, klierpositief, vroeg-stadium, hormoonreceptor-positief, HER2-negatief mammacarcinoom toevoeging van abemaciclib aan endocriene therapie geassocieerd is met een significant verbeterde werkzaamheid, onder andere wat betreft de invasieve-ziektevrije overleving.1 Daarnaast bleek uit de presentatie van dr. Priya Rastogi (Pittsburgh, Verenigde Staten) tijdens het San Antonio Breast Cancer Symposium 2020 dat het toxiciteitsprofiel van abemaciclib overeenkwam met dat in eerdere klinische studies.
In combinatie met endocriene therapie is de CDK4/6-remmer abemaciclib geregistreerd als eerste- en laterelijnsbehandeling bij patiënten met hormoonreceptor-positief (HR+), HER2-negatief (HER2-), lokaal gevorderd of gemetastaseerd mammacarcinoom. De gerandomiseerde fase 3-monarchE-studie onderzocht de werkzaamheid en veiligheid van adjuvante behandeling met abemaciclib (twee jaar) plus endocriene therapie (vijf tot tien jaar) versus endocriene therapie alleen bij patiënten met geresecteerd, hoog-risico, klierpositief, vroeg-stadium, HR+, HER2- mammacarcinoom. Nog vóór randomisatie werden twee cohorten gevormd: één op basis van klinisch-pathologische risicofactoren, waaronder positieve axillaire lymfeklieren, en één op grond van Ki-67-expressie. De primaire uitkomstmaat was de invasieve-ziektevrije overleving (IDFS) in de intention-to-treat (ITT)-populatie. Secundaire uitkomstmaten waren onder andere de IDFS in de Ki-67-hoge (≥20%) populatie, de recidief-op-afstandvrije overleving (DRFS), de algehele overleving en de veiligheid.
De resultaten van de tweede interimanalyse van monarchE lieten zien dat in de ITT-populatie abemaciclib plus endocriene therapie versus endocriene therapie alleen geassocieerd was met een significant betere IDFS (HR 0,75; 95% BI 0,60-0,93; p=0,01).2 De tweejaars-IDFS was 92,2% in de abemaciclib- en 88,7% in de controlearm.
Verbeterde IDFS
Na een mediane follow-up van 19,1 maanden hadden 1.437 patiënten (25,5%) de eerste twee jaar van de behandeling voltooid. “De resultaten van de primaire uitkomstmaat laten zien dat in de ITT-populatie de toevoeging van abemaciclib aan endocriene therapie geassocieerd was met een 29% lager risico op een IDFS-gebeurtenis (HR 0,71; 95% BI 0,58-0,87; p=0,0009). De tweejaars-IDFS was 92,3% in de abemaciclib- (n=2.808) en 89,3% in de controlearm (n=2.829). Het IDFS-voordeel met abemaciclib kwam bovendien tot uiting in alle vooraf gedefinieerde subgroepen. Daarnaast was abemaciclib plus endocriene therapie versus endocriene therapie alleen geassocieerd met een significant betere IDFS bij patiënten met een hoge expressie van Ki-67 (HR 0,69; 95% BI 0,52-0,92; p=0,0111). Bij deze patiënten was de tweejaars-IDFS 91,6% met abemaciclib plus endocriene therapie en 87,1% met endocriene therapie alleen.
Verder was de toevoeging van abemaciclib aan endocriene therapie geassocieerd met een 31% lager risico op een DRFS-gebeurtenis (HR 0,69; 95% BI 0,55-0,86; p=0,0009).
De toxiciteitsresultaten kwamen overeen met de bekende profielen van abemaciclib en endocriene therapie, en met de resultaten van de tweede interimanalyse.2 De meest voorkomende behandelingsgerelateerde bijwerkingen van elke graad waren diarree (83% in de abemaciclib- versus 8% in de controlearm), vermoeidheid (39% versus 17%) en neutropenie (45% versus 5%). Bij 66% en 43% van de patiënten in de abemaciclibarm werd respectievelijk ten minste één dosis abemaciclib achterwege gelaten of gereduceerd. Stopzetting van abemaciclib wegens bijwerkingen gebeurde vooral in de eerste vijf maanden van de behandeling. In verband met bijwerkingen werd de behandeling gestopt bij 17% van de patiënten in de abemaciclib- versus 1% in de controlearm”, aldus Priya Rastogi.
Referenties
1. O'Shaughnessy JA, et al. SABCS 2020: abstr GS1-01.
2. Johnston SRD, et al. J Clin Oncol 2020;38:3987-98.
Dr. Robbert van der Voort, medical writer
Congres Up-to-date 2021 vol 6 nummer 1
DEEL DIT ARTIKEL:
Commentaar dr. Agnes Jager, internist-oncoloog, Erasmus MC, Rotterdam
Deze SABCS werden verschillende studies gepresenteerd naar de behandeling van HR+, HER2- mammacarcinoom met CDK4/6-remmers. Een van deze studies was de monarchE.1 In deze studie werden hoog-risicopatiënten gedurende twee jaar adjuvant behandeld met alleen endocriene therapie of endocriene therapie plus abemaciclib. Deze finale analyse van de monarchE kende een korte mediane follow-up van 19,1 maanden. De hazard ratio voor de tweejaars invasieve-ziektevrije overleving (IDFS) was 0,71. De groep die abemaciclib ontving, liet een absolute meerwaarde in IDFS zien van 3%, ten opzichte van de groep die alleen endocriene therapie ontving. Eerder zagen we in de PALLAS-studie dat het toevoegen van palbociclib aan adjuvante endocriene therapie gedurende twee jaar helaas geen meerwaarde opleverde, mogelijk omdat meer dan 40% van de patiënten voortijdig stopte met de behandeling.2 Ook in de monarchE was dit percentage met 28% substantieel. Dit maakt nog maar eens duidelijk dat er een belangrijke rol is weggelegd voor goede counseling van patiënten die in aanmerking komen voor adjuvante therapie. Niet zelden wordt de behandeling gezien als preventief in plaats van een behandeling om de kans op genezing te vergroten.
Een tweede studie waar resultaten van getoond werden, is de PENELOPE-B-studie.3 In dit onderzoek werden hoog-risicopatiënten adjuvant behandeld met endocriene therapie plus placebo of endocriene therapie plus palbociclib. De CDK4/6-remmer werd in deze studie niet twee jaar, maar één jaar toegediend. De IDFS werd bepaald na twee, drie en vier jaar. Het verschil in IDFS tussen de placebo- en palbociclibarm was 4,3% na twee jaar in het voordeel van palbociclib. Dus goed vergelijkbaar met de winst van 3,0% die in de monarchE-studie werd gezien ten gunste van de toevoeging van abemaciclib aan endocriene therapie na een mediane follow-up van negentien maanden. Teleurstellend was echter dat naarmate de follow-up vorderde, dit effect afnam en na vier jaar er geen verschil meer gezien werd tussen beide studiearmen. Mogelijk dat de behandelduur van één jaar hier een rol bij speelt, maar wellicht nog veel belangrijker is de follow-upduur. Met andere woorden: stelt het toevoegen van een CDK4/6-remmer aan adjuvante endocriene therapie het recidief uit of is er daadwerkelijk sprake van een grotere kans op curatie? Langere follow-up van deze studies is dus essentieel om duidelijkheid te krijgen over de eventuele indicatie en plaatsbepaling.
Een derde interessante presentatie, op basis van gepoolde gegevens van de MONALEESA-2-, -3- en -7-studie, maakte gebruik van de PAM50-analyse om binnen het HR+, HER2- mammacarcinoom verschillende intrinsieke subtypen te onderscheiden.4 De onderzoekers vonden dat 50% van de HR+, HER2- patiënten het luminaal A-subtype had en 25% luminaal B. Bij ongeveer 15% van de patiënten was er sprake van HER2-overexpressie en een klein deel, ongeveer 3%, was basal-like. Hoewel bij het merendeel van de patiënten, in deze studie dus 75%, het intrinsieke subtype overeenkomt met de standaardclassificatie, moeten we ook aandacht hebben voor de overige 25%. Deze studie toonde bijvoorbeeld aan dat patiënten met HER2-overexpressie een grote kans op recidiverende ziekteactiviteit onder de standaard endocriene therapie hadden, maar opmerkelijk goed reageerden op de toevoeging van een CDK4/6-remmer en daarmee dus mogelijk intrinsieke resistentie overbruggend. Daarnaast lijkt er voor het eerst een groep geïdentificeerd die geen baat lijkt te hebben van toevoeging van een CDK4/6-remmer, namelijk het basal-like subtype, die ook met het toevoegen van een CDK4/6-remmer een heel lage mediane progressievrije overleving had. Dit betreft overigens een heel kleine subgroep, waar upfront behandeling met chemotherapie wellicht de voorkeur heeft. Verder onderzoek naar deze intrinsieke subtypen binnen onze huidige, op immunohistochemie gebaseerde indeling is mijns inziens belangrijk in de lopende klinisch studies, om ons in de toekomst beter in staat te stellen onder- of juist overbehandeling te voorkomen.
Referenties
1. O'Shaughnessy JA, et al. SABCS 2020: abstr GS1-01.
2. Mayer EL, et al. Ann Oncol 2020;31(suppl 4): abstr LBA12.
3. Loibl S, et al. SABCS 2020: abstr GS1-02.
4. Prat A, et al. SABCS 2020; abstr GS1-04.
Podcast
In een podcast gaan prof. dr. Vivianne Tjan-Heijnen en dr. Agnes Jager uitgebreider op bovenstaande studies in. Deze is te beluisteren op het podcastkanaal van oncologie.nu.