Een behandeling met ribociclib geeft een betere progressievrije overleving bij patiënten met luminaal A-, luminaal B- en HER2-enriched HR+, HER2-, gevorderd mammacarcinoom ten opzichte van placebo. Dit voordeel wordt niet gezien bij patiënten met het basal-like subtype. Dit bleek uit een gepoolde analyse van drie fase 3-MONALEESA-studies waarvan dr. Aleix Prat (Barcelona, Spanje) de resultaten tijdens het San Antonio Breast Cancer Symposium 2020 presenteerde.1
In de MONALEESA-2, -3 en -7 is de combinatie van ribociclib met hormoontherapie bij HR+, HER2-, gevorderd mammacarcinoom onderzocht en werd een significant voordeel met een behandeling met de CDK4/6-remmer ribociclib gevonden ten opzichte van placebo.
Binnen het HR+, HER2- mammacarcinoom worden vier belangrijke subtypen onderscheiden: luminaal A, luminaal B, HER2-enriched en basal-like. Het is echter nog niet duidelijk wat de prognostische en predictieve waarde is van deze subtypen bij een behandeling met ribociclib. Om dit uit te zoeken, is een retrospectieve, verkennende analyse uitgevoerd met gepoolde gegevens uit de drie MONALEESA-studies. Daarbij is gekeken of er een associatie bestond tussen de vier subtypen en de progressievrije overleving (PFS) en het algehele responspercentage (ORR). Hiervoor werd van in totaal 1.160 tumorsamples (672 uit de ribociclibgroep en 488 uit de placebogroep) het intrinsieke subtype bepaald. Hierbij kwam het luminaal A-subtype het vaakst voor (ongeveer 50% van de samples) en het basal-like subtype het minst (ongeveer 3% van alle samples).
Slechtste prognose
In zowel de placebo- als ribociclibgroep bleek het intrinsieke subtype significant geassocieerd met de PFS. Patiënten met het luminaal A-subtype hadden een mediane PFS van 19,5 maanden in de placebogroep versus 29,6 maanden in de ribociclibgroep. Ten opzichte van luminaal A was de mediane PFS in de overige subgroepen lager in zowel de placebo- als ribociclibgroep. Het basal-like subtype liet de slechtste prognose zien, met 3,6 maanden in de placebogroep en 5,5 maanden in de ribociclibgroep.
“Interessant genoeg had het HER2-enriched subtype een slechte prognose in de placebogroep, met een mediane PFS van 5,5 maanden, maar was deze 16,4 maanden in de ribociclibgroep”, aldus Aleix Prat. Na correctie voor klinisch-pathologische variabelen bleek daarbij dat in de ribociclibarm zowel het HER2-enriched als basal-like subtype een hoger risico op tumorprogressie liet zien in vergelijking met de luminaal A- en luminaal B-subtypen. “Het basal-like subtype had daarbij een vijf keer hoger risico op tumorprogressie ten opzichte van luminaal A”, aldus Prat.
Verbeterde ORR
Wanneer de PFS bepaald werd per subtype, hadden zowel het luminaal A-, luminaal B- als HER2-enriched subtype een voordeel van een behandeling met ribociclib ten opzichte van placebo. Bij het basal-like subtype werd dit voordeel van een behandeling met ribociclib niet gezien. Ook de ORR was bij beide luminale subtypen en het HER2-enriched subtype significant beter met ribociclib ten opzichte van placebo, al was het verschil in ORR tussen de ribociclib- en placebogroep voor het luminaal A-subtype niet significant. In HER2-enriched verbeterde de ORR van 9,6% met placebo naar 40% met riboclicib. Prat: “Overeenkomstig met de PFS-gegevens liet het basal-like subtype geen betere ORR zien met ribociclib ten opzichte van placebo.”
De onderzoeker concludeerde dat dit de grootste analyse is naar de correlatie tussen de intrinsieke subtypen van gevorderd mammacarcinoom en de werkzaamheid bij patiënten die met een CDK4/6-remmer behandeld zijn. Daarbij gaf hij wel aan dat verder onderzoek nodig is om de klinische bruikbaarheid van het intrinsieke subtype als biomarker bij HR+, HER2- mammacarcinoom nader te bepalen.
Referentie
1. Prat A, et al. SABCS 2020; abstr GS1-04.
Drs. Bianca Hagenaars, wetenschapsjournalist
Congres Up-to-date 2021 vol 6 nummer 1
DEEL DIT ARTIKEL:
Commentaar dr. Agnes Jager, internist-oncoloog, Erasmus MC, Rotterdam
Deze SABCS werden verschillende studies gepresenteerd naar de behandeling van HR+, HER2- mammacarcinoom met CDK4/6-remmers. Een van deze studies was de monarchE.1 In deze studie werden hoog-risicopatiënten gedurende twee jaar adjuvant behandeld met alleen endocriene therapie of endocriene therapie plus abemaciclib. Deze finale analyse van de monarchE kende een korte mediane follow-up van 19,1 maanden. De hazard ratio voor de tweejaars invasieve-ziektevrije overleving (IDFS) was 0,71. De groep die abemaciclib ontving, liet een absolute meerwaarde in IDFS zien van 3%, ten opzichte van de groep die alleen endocriene therapie ontving. Eerder zagen we in de PALLAS-studie dat het toevoegen van palbociclib aan adjuvante endocriene therapie gedurende twee jaar helaas geen meerwaarde opleverde, mogelijk omdat meer dan 40% van de patiënten voortijdig stopte met de behandeling.2 Ook in de monarchE was dit percentage met 28% substantieel. Dit maakt nog maar eens duidelijk dat er een belangrijke rol is weggelegd voor goede counseling van patiënten die in aanmerking komen voor adjuvante therapie. Niet zelden wordt de behandeling gezien als preventief in plaats van een behandeling om de kans op genezing te vergroten.
Een tweede studie waar resultaten van getoond werden, is de PENELOPE-B-studie.3 In dit onderzoek werden hoog-risicopatiënten adjuvant behandeld met endocriene therapie plus placebo of endocriene therapie plus palbociclib. De CDK4/6-remmer werd in deze studie niet twee jaar, maar één jaar toegediend. De IDFS werd bepaald na twee, drie en vier jaar. Het verschil in IDFS tussen de placebo- en palbociclibarm was 4,3% na twee jaar in het voordeel van palbociclib. Dus goed vergelijkbaar met de winst van 3,0% die in de monarchE-studie werd gezien ten gunste van de toevoeging van abemaciclib aan endocriene therapie na een mediane follow-up van negentien maanden. Teleurstellend was echter dat naarmate de follow-up vorderde, dit effect afnam en na vier jaar er geen verschil meer gezien werd tussen beide studiearmen. Mogelijk dat de behandelduur van één jaar hier een rol bij speelt, maar wellicht nog veel belangrijker is de follow-upduur. Met andere woorden: stelt het toevoegen van een CDK4/6-remmer aan adjuvante endocriene therapie het recidief uit of is er daadwerkelijk sprake van een grotere kans op curatie? Langere follow-up van deze studies is dus essentieel om duidelijkheid te krijgen over de eventuele indicatie en plaatsbepaling.
Een derde interessante presentatie, op basis van gepoolde gegevens van de MONALEESA-2-, -3- en -7-studie, maakte gebruik van de PAM50-analyse om binnen het HR+, HER2- mammacarcinoom verschillende intrinsieke subtypen te onderscheiden.4 De onderzoekers vonden dat 50% van de HR+, HER2- patiënten het luminaal A-subtype had en 25% luminaal B. Bij ongeveer 15% van de patiënten was er sprake van HER2-overexpressie en een klein deel, ongeveer 3%, was basal-like. Hoewel bij het merendeel van de patiënten, in deze studie dus 75%, het intrinsieke subtype overeenkomt met de standaardclassificatie, moeten we ook aandacht hebben voor de overige 25%. Deze studie toonde bijvoorbeeld aan dat patiënten met HER2-overexpressie een grote kans op recidiverende ziekteactiviteit onder de standaard endocriene therapie hadden, maar opmerkelijk goed reageerden op de toevoeging van een CDK4/6-remmer en daarmee dus mogelijk intrinsieke resistentie overbruggend. Daarnaast lijkt er voor het eerst een groep geïdentificeerd die geen baat lijkt te hebben van toevoeging van een CDK4/6-remmer, namelijk het basal-like subtype, die ook met het toevoegen van een CDK4/6-remmer een heel lage mediane progressievrije overleving had. Dit betreft overigens een heel kleine subgroep, waar upfront behandeling met chemotherapie wellicht de voorkeur heeft. Verder onderzoek naar deze intrinsieke subtypen binnen onze huidige, op immunohistochemie gebaseerde indeling is mijns inziens belangrijk in de lopende klinisch studies, om ons in de toekomst beter in staat te stellen onder- of juist overbehandeling te voorkomen.
Referenties
1. O'Shaughnessy JA, et al. SABCS 2020: abstr GS1-01.
2. Mayer EL, et al. Ann Oncol 2020;31(suppl 4): abstr LBA12.
3. Loibl S, et al. SABCS 2020: abstr GS1-02.
4. Prat A, et al. SABCS 2020; abstr GS1-04.
Podcast
In een podcast gaan prof. dr. Vivianne Tjan-Heijnen en dr. Agnes Jager uitgebreider op bovenstaande studies in. Deze is te beluisteren op het podcastkanaal van oncologie.nu