Eerder lieten de resultaten van de fase 2-LOTUS-studie zien dat bij patiënten met PIK3CA-, AKT1- en/of PTEN-gemuteerde, gevorderde, triple-negatieve borstkanker eerstelijnsbehandeling met ipatasertib plus paclitaxel versus placebo plus paclitaxel geassocieerd was met een significant verbeterde progressievrije overleving. Uit de presentatie van dr. Rebecca Dent (Singapore) tijdens het San Antonio Breast Cancer Symposium 2020 blijkt dat de fase 3-IPATunity130-studie deze resultaten niet kan bevestigen.1
AKT speelt een belangrijke rol bij verschillende cellulaire processen, waaronder metabolisme, proliferatie en migratie. Daarnaast is bovenmatige activiteit van AKT geassocieerd met oncologische processen. “Factoren die kunnen leiden tot overactiviteit van AKT zijn met name een chemo- en endocriene therapie, verlies-van-functiemutaties in negatieve regulatoren, zoals PTEN, en toename-van-functiemutaties in positieve regulatoren, waaronder PI3K en AKT zelf. Aangezien bij ongeveer een derde van de triple-negatieve borsttumoren (TNBC’s) genetische afwijkingen worden gevonden in PIK3CA, AKT1 of PTEN, lijkt bij deze maligniteiten remming van AKT een interessante optie. In dit kader lieten de resultaten van de gerandomiseerde fase 2-LOTUS-studie zien dat bij patiënten met gevorderde TNBC ipatasertib in combinatie met paclitaxel versus placebo plus paclitaxel geassocieerd was met een verbeterde progressievrije overleving (PFS), met name bij patiënten met afwijkingen in PIK3CA, AKT1 en/of PTEN”, vertelt Rebecca Dent.2
De gerandomiseerde fase 3-IPATunity130-studie onderzocht de uitkomst van eerstelijnsbehandeling met de AKT-remmer ipatasertib plus paclitaxel versus placebo plus paclitaxel bij patiënten met PIK3CA-, AKT1- en/of PTEN-gemuteerd, inoperabel, lokaal gevorderde of gemetastaseerde TNBC (cohort A) óf hormoonreceptor-positieve, HER2-negatieve borstkanker (cohort B). De op het San Antonio Breast Cancer Symposium 2020 gepresenteerde resultaten betreffen de eerste resultaten van cohort A.
Vergelijkbare PFS
Na een mediane follow-up van 8,3 maanden was de mediane onderzoekerbepaalde PFS, de primaire uitkomstmaat van de studie, 7,4 maanden in de ipatasertibarm en 6,1 maanden in de placeboarm (HR 1,02; 95% BI 0,71-1,45; p=0,9237).
Dent: “Subgroepanalyse leidde ook niet tot de definitie van een subgroep waarin ipatasertib geassocieerd was met een significant PFS-voordeel. Wel was ipatasertib bij patiënten met een PD-L1-positieve tumor geassocieerd met een licht PFS-voordeel (HR 0,61; 95% BI 0,34-1,09). Verder was het objectieve responspercentage 39% in de ipatasertibarm en 35% in de placeboarm. Blootstelling aan paclitaxel was 97% in beide studiearmen, en 91% voor ipatasertib.
De behandeling met paclitaxel werd wegens bijwerkingen gestopt bij 11% van de patiënten in de ipatasertibarm en 15% in de placeboarm. Voor ipatasertib of placebo was dit respectievelijk 10% en 6%. Bijwerkingen leidden tot dosisreductie van minimaal een van de middelen bij 35% van de patiënten in de ipatasertibarm en 14% in de placeboarm. Opmerkelijk genoeg kwamen ernstige bijwerkingen in beide studiearmen even vaak voor: bij 19% van de patiënten behandeld met ipatasertib plus paclitaxel versus 21% van de patiënten behandeld met placebo plus paclitaxel. Vergeleken met de fase 2-LOTUS-studie werden geen nieuwe bijwerkingen geconstateerd.”
Referenties
1. Dent R, et al. SABCS 2020: abstr GS3-04.
2. Kim SB, et al. Lancet Oncol 2017;18:1360-72.
Dr. Robbert van der Voort, medical writer
Congres Up-to-date 2021 vol 6 nummer 1
DEEL DIT ARTIKEL:
Commentaar dr. Marleen Kok, internist-oncoloog, Antoni van Leeuwenhoek, Amsterdam
Het was erg goed om te zien dat er tijdens het San Antonio Breast Cancer Symposium nagenoeg een volledige sessie gewijd werd aan triple-negatieve borstkanker (TNBC), met enkele grote klinische studies. Een van deze studies was de KEYNOTE-355, waarin TNBC-patiënten werden gerandomiseerd tussen chemotherapie plus pembrolizumab en chemotherapie plus placebo.1 Tijdens de ASCO werden al de positieve resultaten van de primaire uitkomstmaten gepresenteerd2, en nu was er aandacht voor de resultaten van de secundaire uitkomstmaten. Deze waren zoals verwacht: het toevoegen van pembrolizumab aan chemotherapie geeft een hoger responspercentage. In de groep met een hoge PD-L1-expressie (CPS ≥10) was de responskans met chemotherapie ongeveer 40% en met de combinatie was deze 53%. Dit is een mooie bevestiging van wat we eerder zagen in andere studies. Een andere prangende vraag was welk chemotherapieschema het beste gegeven kon worden in combinatie met pembrolizumab, wat een verkennende uitkomstmaat van deze studie was. De behandelaar had hierbij de keuze tussen paclitaxel, nab-paclitaxel of carboplatine-gemcitabine. Dit reflecteert redelijk de behandelopties in de dagelijkse praktijk, waar we geen standaard eerstelijnschemotherapie voor deze patiëntengroep hebben. De resultaten waren met alle drie de schema’s beter in de pembrolizumabgroep, waarbij geen van de chemotherapieregimes er echt uitsprong in positieve of negatieve zin. De groepen waren echter te klein om harde uitspraken te doen. Het is in ieder geval goed te zien, ook in het licht van de resultaten van de IMpassion131, dat paclitaxel niet inferieur lijkt aan de andere regimes. Wel zou het kunnen zijn dat de groepen niet geheel identiek waren, dus dat bijvoorbeeld de groep die paclitaxel kreeg, minder voorbehandeling had gekregen in de (neo)adjuvante setting.
Een andere interessante studie was de IPATunity130, naar de AKT-remmer ipatasertib bij TNBC.3 We keken reikhalzend uit naar de resultaten van deze studie, gezien de eerdere resultaten van de LOTUS-studie. De IPATunity130 liet echter geen voordeel zien van de toevoeging van ipatasertib. De vraag is natuurlijk hoe dat kan. Een mogelijke verklaring is dat TNBC een zeer heterogene ziekte is. Het kan zijn dat door de verschillende subgroepen er in deze studie net een andere casemix geïncludeerd is in vergelijking met de LOTUS-studie. Maar een negatieve studie heeft ook belang: er dient gezocht te worden naar een verklaring, mogelijk door het hertesten van het afgenomen PA-materiaal. Het is wel jammer, want we hadden echt meer gehoopt van deze behandeling.
Referenties
1. Rugo HS, et al. SABCS 2020; abstr GS1-03.
2. Cortes J, et al. J Clin Oncol 2020;38(15_suppl): abstr 1000.
3. Dent R, et al. SABCS 2020: abstr GS3-04.
In een podcast gaan prof. dr. Vivianne Tjan-Heijnen en dr. Marleen Kok uitgebreider op bovenstaande studies en daaraan gerelateerde thema’s in en bespreken zij de ASCENT-studie naar de behandeling van TNBC met sacituzumab govitecan. Deze is te beluisteren op het podcastkanaal van oncologie.nu.