Eerder lieten de resultaten van de gerandomiseerde fase 2-ENCORE 301-studie zien dat de toevoeging van entinostat aan exemestaan geassocieerd was met een significant verbeterde progressievrije en algehele overleving bij patiënten met hormoonreceptor-positieve, HER2-negatieve, gevorderde borstkanker. Tijdens het San Antonio Breast Cancer Symposium 2020 bleek echter uit de presentatie van prof. dr. Roisin Connolly (Cork, Ierland) dat de gerandomiseerde fase 3-E2112-studie deze bevindingen niet kan bevestigen.1
Hoewel hormoontherapie effectief is bij hormoonreceptor-positieve (HR+) borstkanker, ontwikkelt de meerderheid van de patiënten resistentie tegen deze behandeling. Histondeacetylase (HDAC)-remmers kunnen deze resistentie mogelijk omzeilen door het moduleren van de expressie van hormoon- en groeifactorreceptoren.2 Entinostat, een selectieve klasse 1-HDAC-remmer, is geassocieerd met verminderde letrozolresistentie in een xenograftmuismodel voor borstkanker.2 Bovendien bleek uit de gerandomiseerde, placebogecontroleerde fase 2-ENCORE 301-studie dat de toevoeging van entinostat aan exemestaan geassocieerd was met een significant verbeterde progressievrije overleving (PFS) en algehele overleving (OS) bij patiënten met HR+, HER2-negatieve (HER2-), gevorderde borstkanker die eerder behandeld waren met niet-steroïde aromataseremmers.3
De gerandomiseerde fase-3-E2112-studie onderzocht de werkzaamheid en veiligheid van entinostat gecombineerd met exemestaan versus placebo plus exemestaan bij patiënten met HR+, HER2-, gevorderd mammacarcinoom. De coprimaire uitkomstmaten waren de PFS en OS. Belangrijke secundaire uitkomstmaten waren het objectieve responspercentage (ORR), de veiligheid en verandering in lysine-acetylering.
Geen verbeterde PFS
De analyse van de primaire uitkomstmaat liet zien dat de toevoeging van entinostat aan exemestaan niet geassocieerd was met een significant verbeterde PFS (HR 0,87; 95% BI 0,67-1,13; p=0,30). De mediane PFS was 3,3 maanden bij entinostat plus exemestaan versus 3,1 maanden bij placebo plus exemestaan. Ook de mediane OS bleek niet significant verschillend met 23,4 maanden in de entinostatarm versus 21,7 maanden in de placeboarm (HR 0,99; 95% BI 0,82-1,21; p=0,94). “Uit de subgroepanalyse bleek dat de OS en PFS vergelijkbaar was tussen alle subgroepen, inclusief de patiëntengroep die eerder behandeld was met een CDK 4/6-remmer”, aldus Roisin Connolly. De toevoeging van entinostat aan exemestaan was geassocieerd met een ORR van 4,6% versus 4,3% in de placeboarm. Wel nam de lysine-acetylering significant meer toe na behandeling met entinostat dan na placebo (p<0,001). De mediane verandering in lysine-acetylering na behandeling was echter niet gecorreleerd met de PFS.
Connolly: “De behandeling met entinostat werd in het algemeen goed getolereerd. In de entinostatarm waren de meest voorkomende graad 3/4-bijwerkingen neutropenie (19% graad 3 en <1% graad 4 versus <1% en 0% in de placeboarm), hypofosfatemie (13% en <1% versus 1% en 0%), anemie (7% en <1% versus 2% en 0%) en leukopenie (6% en 0% versus 1% en 0%). De dosis werd wegens bijwerkingen verlaagd bij 30% van de patiënten in de entinostatarm versus 3% van de patiënten in de placeboarm.”
Samenvattend blijkt de toevoeging van entinostat aan exemestaan, ondanks de doelgerichte remming van histondeacetylase, niet geassocieerd met een verbeterde werkzaamheid bij eerder behandelde patiënten met HR+, HER2-, gevorderde borstkanker. Patiëntgerelateerde uitkomsten van de E2112-studie, waaronder de kwaliteit van leven en therapietrouw, worden in de toekomst verwacht.
Referenties
1. Connolly RM, et al. SABCS 2020: abstr GS4-02.
2. Sabnis GJ, et al. Mol Cancer Ther 2013;12:2804-16.
3. Yardley DA, et al. J Clin Oncol 2013;31:2128-35.
Carmen Paus, MSc, medical writer
DEEL DIT ARTIKEL:
