Tijdens het San Antonio Breast Cancer Symposium 2020 presenteerde prof. dr. Sibylle Loibl (Neu-Isenburg, Duitsland) de eerste resultaten van de gerandomiseerde fase 3-PENELOPE-B-studie. De resultaten laten zien dat bij patiënten met vroeg-stadium, hoog-risico, hormoonreceptor-positief, HER2-negatief mammacarcinoom palbociclib in combinatie met endocriene therapie vergeleken met placebo plus endocriene therapie niet geassocieerd is met een significant verbeterde invasieve-ziektevrije overleving.1 Daarnaast was ook de algehele overleving vergelijkbaar en nam de toxiciteit door palbociclib aanzienlijk toe.
De CDK4/6-remmer palbociclib is, in combinatie met endocriene therapie, geregistreerd als eerste- en laterelijnsbehandeling bij patiënten met hormoonreceptor-positief (HR+), HER2-negatief (HER2-), lokaal gevorderd of gemetastaseerd mammacarcinoom. De gerandomiseerde fase 3-PENELOPE-B-studie onderzocht de werkzaamheid en toxiciteit van adjuvante behandeling met palbociclib (dertien cycli) plus endocriene therapie versus placebo plus endocriene therapie bij patiënten met vroeg-stadium, HR+, HER2- mammacarcinoom en een hoog risico op recidief na neoadjuvante chemotherapie en chirurgie met of zonder radiotherapie. De primaire uitkomstmaat was de invasieve-ziektevrije overleving (IDFS). Secundaire uitkomstmaten waren onder andere de IDFS in de Ki-67-hoge (≥20%) populatie, de algehele overleving (OS) en de veiligheid.
Vergelijkbare IDFS
Tussen februari 2014 en december 2018 werden 1.708 patiënten geïncludeerd, waarvan 1.250 gerandomiseerd. Deze patiënten hadden een mediane leeftijd van 49 jaar, 26% van hen had een Ki-67-tumorexpressie van meer dan 15%, en 18% van de patiënten werd ook behandeld met ovariële ablatie. De helft van de patiënten kreeg tamoxifen als endocriene therapie.
Na een mediane follow-up van 43 maanden was er geen significant verschil in IDFS tussen beide studiearmen (HR 0,93; 95% BI 0,74-1,17; p=0,525). “De tweejaars-IDFS was 88,3% in de palbociclibarm versus 84,0% in de placeboarm, en de vierjaars-IDFS respectievelijk 73,0% versus 72,4%. Daarnaast resulteerde subgroepanalyse niet in een subgroep met een significant IDFS-voordeel met palbociclib. De IDFS-gebeurtenissen bestonden met name uit recidieven op afstand (74%) en invasieve locoregionale recidieven (16%).
Verder liet de interimanalyse zien dat de OS in beide studiearmen vergelijkbaar was (HR 0,87; 95% BI 0,61-1,22; p=0,420). De relatieve totale dosisintensiteit was significant lager voor palbociclib dan voor placebo: gemiddeld 76% versus 93%, en mediaan 82% versus 99% (p<0,001). Ook dosisreducties kwamen vaker voor in de palbociclibarm dan in de placeboarm. Hematologische bijwerkingen van graad 3 of 4 kwamen significant vaker voor in de palbociclibarm: 73% versus 1% in de placeboarm (p<0,001). Niet-hematologische graad 3/4-bijwerkingen kwamen voor bij 20% van de patiënten in de palbociclibarm versus 19% in de placeboarm. Ook het percentage ernstige bijwerkingen was in beide studiearmen vergelijkbaar”, aldus Sibylle Loibl.
Referentie
1. Loibl S, et al. SABCS 2020: abstr GS1-02.
Dr. Robbert van der Voort, medical writer
Congres Up-to-date 2021 vol 6 nummer 1
DEEL DIT ARTIKEL:
Commentaar dr. Agnes Jager, internist-oncoloog, Erasmus MC, Rotterdam
Deze SABCS werden verschillende studies gepresenteerd naar de behandeling van HR+, HER2- mammacarcinoom met CDK4/6-remmers. Een van deze studies was de monarchE.1 In deze studie werden hoog-risicopatiënten gedurende twee jaar adjuvant behandeld met alleen endocriene therapie of endocriene therapie plus abemaciclib. Deze finale analyse van de monarchE kende een korte mediane follow-up van 19,1 maanden. De hazard ratio voor de tweejaars invasieve-ziektevrije overleving (IDFS) was 0,71. De groep die abemaciclib ontving, liet een absolute meerwaarde in IDFS zien van 3%, ten opzichte van de groep die alleen endocriene therapie ontving. Eerder zagen we in de PALLAS-studie dat het toevoegen van palbociclib aan adjuvante endocriene therapie gedurende twee jaar helaas geen meerwaarde opleverde, mogelijk omdat meer dan 40% van de patiënten voortijdig stopte met de behandeling.2 Ook in de monarchE was dit percentage met 28% substantieel. Dit maakt nog maar eens duidelijk dat er een belangrijke rol is weggelegd voor goede counseling van patiënten die in aanmerking komen voor adjuvante therapie. Niet zelden wordt de behandeling gezien als preventief in plaats van een behandeling om de kans op genezing te vergroten.
Een tweede studie waar resultaten van getoond werden, is de PENELOPE-B-studie.3 In dit onderzoek werden hoog-risicopatiënten adjuvant behandeld met endocriene therapie plus placebo of endocriene therapie plus palbociclib. De CDK4/6-remmer werd in deze studie niet twee jaar, maar één jaar toegediend. De IDFS werd bepaald na twee, drie en vier jaar. Het verschil in IDFS tussen de placebo- en palbociclibarm was 4,3% na twee jaar in het voordeel van palbociclib. Dus goed vergelijkbaar met de winst van 3,0% die in de monarchE-studie werd gezien ten gunste van de toevoeging van abemaciclib aan endocriene therapie na een mediane follow-up van negentien maanden. Teleurstellend was echter dat naarmate de follow-up vorderde, dit effect afnam en na vier jaar er geen verschil meer gezien werd tussen beide studiearmen. Mogelijk dat de behandelduur van één jaar hier een rol bij speelt, maar wellicht nog veel belangrijker is de follow-upduur. Met andere woorden: stelt het toevoegen van een CDK4/6-remmer aan adjuvante endocriene therapie het recidief uit of is er daadwerkelijk sprake van een grotere kans op curatie? Langere follow-up van deze studies is dus essentieel om duidelijkheid te krijgen over de eventuele indicatie en plaatsbepaling.
Een derde interessante presentatie, op basis van gepoolde gegevens van de MONALEESA-2-, -3- en -7-studie, maakte gebruik van de PAM50-analyse om binnen het HR+, HER2- mammacarcinoom verschillende intrinsieke subtypen te onderscheiden.4 De onderzoekers vonden dat 50% van de HR+, HER2- patiënten het luminaal A-subtype had en 25% luminaal B. Bij ongeveer 15% van de patiënten was er sprake van HER2-overexpressie en een klein deel, ongeveer 3%, was basal-like. Hoewel bij het merendeel van de patiënten, in deze studie dus 75%, het intrinsieke subtype overeenkomt met de standaardclassificatie, moeten we ook aandacht hebben voor de overige 25%. Deze studie toonde bijvoorbeeld aan dat patiënten met HER2-overexpressie een grote kans op recidiverende ziekteactiviteit onder de standaard endocriene therapie hadden, maar opmerkelijk goed reageerden op de toevoeging van een CDK4/6-remmer en daarmee dus mogelijk intrinsieke resistentie overbruggend. Daarnaast lijkt er voor het eerst een groep geïdentificeerd die geen baat lijkt te hebben van toevoeging van een CDK4/6-remmer, namelijk het basal-like subtype, die ook met het toevoegen van een CDK4/6-remmer een heel lage mediane progressievrije overleving had. Dit betreft overigens een heel kleine subgroep, waar upfront behandeling met chemotherapie wellicht de voorkeur heeft. Verder onderzoek naar deze intrinsieke subtypen binnen onze huidige, op immunohistochemie gebaseerde indeling is mijns inziens belangrijk in de lopende klinisch studies, om ons in de toekomst beter in staat te stellen onder- of juist overbehandeling te voorkomen.
Referenties
1. O'Shaughnessy JA, et al. SABCS 2020: abstr GS1-01.
2. Mayer EL, et al. Ann Oncol 2020;31(suppl 4): abstr LBA12.
3. Loibl S, et al. SABCS 2020: abstr GS1-02.
4. Prat A, et al. SABCS 2020; abstr GS1-04.
Podcast
In een podcast gaan prof. dr. Vivianne Tjan-Heijnen en dr. Agnes Jager uitgebreider op bovenstaande studies in. Deze is te beluisteren op het podcastkanaal van oncologie.nu.