Een behandeling met het antilichaam-geneesmiddelconjugaat datopotamab deruxtecan laat een veelbelovende werkzaamheid zien bij patiënten met gevorderde/gemetastaseerde, triple-negatieve borstkanker, zo blijkt uit de resultaten van de fase 1-TROPION-PanTumor01-studie, die dr. Ian Krop (Boston, Verenigde Staten) presenteerde tijdens het SABCS 2021. Het algehele responspercentage was 34% in de gehele studiepopulatie en zelfs 52% bij de patiënten die niet eerder behandeld waren met een antilichaam-geneesmiddelconjugaat gebaseerd op een topo-isomerase I-remmer.
Het antilichaam-geneesmiddelconjugaat (ADC) datopotamab deruxtecan (dato-DXd) bestaat uit een gehumaniseerd anti-TROP2-IgG1 monoklonaal antilichaam dat gekoppeld is aan een topo-isomerase I-remmer (deruxtecan) via een splitsbare linker. In de nog lopende fase 1-TROPION-PanTumor01-studie wordt de werkzaamheid en veiligheid van dato-DXd onderzocht bij onder andere patiënten met niet-kleincellig longcarcinoom (NSCLC), gevorderd/gemetastaseerd mammacarcinoom en andere solide tumoren. Ian Krop presenteerde tijdens het SABCS de resultaten van het cohort met triple-negatieve borstkanker (TNBC), waarin 44 patiënten zijn geïncludeerd.1 De primaire uitkomstmaten van de studie waren veiligheid en verdraagbaarheid en een belangrijke secundaire uitkomstmaat was de werkzaamheid van dato-DXd.
Aanhoudende responsen
Krop: “Het TNBC-cohort bestond over het algemeen uit uitgebreid voorbehandelde patiënten. Zij hadden mediaan drie eerdere behandellijnen in gemetastaseerde setting ontvangen.” In totaal was 30% van de patiënten eerder behandeld met op topo-isomerase I-remmers gebaseerde ADC’s. “De resultaten waren zeer bemoedigend”, vervolgende hij. Het objectieve responspercentage (ORR) was 34% en het percentage ziektecontrole was 77% in de totale TNBC-studiepopulatie. “Bij patiënten die eerder behandeld zijn met een ADC op basis van een topo-isomerase I-remmer bestaat de kans op kruisresistentie”, zei Krop. “Wanneer we specifiek keken naar de ORR-resultaten van de patiënten die niet eerder behandeld waren met een ADC op basis van topo-isomerase I-remmers, was de ORR 52%.” De responsen hielden in deze studie over het algemeen lang aan.
Verdraagbaar
Naast een goede werkzaamheid liet dato-DXd ook een relatief goed verdraagbaarheidsprofiel zien. Bij slechts 18% van de patiënten was een dosisreductie nodig en 2% van de patiënten staakte de behandeling wegens bijwerkingen. “De meest voorkomende bijwerkingen waren misselijkheid en stomatitis, voornamelijk graad 1 of 2. We zagen ook weinig hematologische toxiciteit. Minder dan 20% van de patiënten had neutropenie en er werd geen febriele neutropenie gerapporteerd. Ook diarree kwam niet vaak voor.”
Krop concludeerde dat dato-DXd een bemoedigende werkzaamheid en aanhoudende responsen liet zien bij uitgebreid voorbehandelde TNBC-patiënten. Het middel had daarnaast een verdraagbaar bijwerkingenprofiel. “De TROPION-PanTumor01-studie omvat ook een cohort met hormoonreceptor (HR)-positieve, HER2-negatieve patiënten, waarvan de resultaten binnenkort worden verwacht. Inmiddels is ook een fase 3-studie met dato-DXd bij HR-positieve, HER2-negatieve borstkanker opgestart en is een fase 3-studie bij TNBC gepland”, besloot Krop.
Referentie
1. Krop I, et al. SABCS 2021: abstr GS1-05.
Drs. Bianca Hagenaars, wetenschapsjournalist
Oncologie Up-to-date 2022 vol 7 nummer 1
DEEL DIT ARTIKEL:
Commentaar dr. Marleen Kok, internist-oncoloog, Antoni van Leeuwenhoek, Amsterdam
Tijdens het SABCS werden zeer interessante studies gepresenteerd op het gebied van triple-negatieve borstkanker (TNBC). Ten eerste liet de groep van de NeoTRIP-studie, in afwachting van de resultaten van de primaire uitkomstmaat van deze studie, data van translationele analyses zien.1 Op het tumormateriaal van het grootste deel van de in de NeoTRIP geïncludeerde patiënten was beeldvormende massacytometrie uitgevoerd. Hiermee kan op het niveau van een enkele cel gekeken worden welke eiwitten daar tot expressie komen. Een aantal bevindingen sprongen er wat mij betreft uit. Allereerst de bevinding dat tumoren die meer Ki67 tot expressie brengen, meer baat lijken te hebben bij het toevoegen van atezolizumab aan de neoadjuvante chemotherapie. Dat lijkt logisch, omdat Ki67 een marker is voor proliferatie en snel prolifererende cellen reageren beter op therapie. Maar nieuw was dat met name de Ki67-expressie op immuuncellen, en dus de mate van delingsactiviteit van immuuncellen, van belang lijkt. Ten tweede vonden de onderzoekers dat PD-L1-expressie op antigeenpresenterende cellen van belang is, en niet zozeer op de tumor- of T-cellen. Tot slot bleek ook de nabijheid van immuuncellen ten opzichte van de kankercellen belangrijk voor respons op therapie. B-cellen, plasmacellen, CD8-cellen en PD-L1-positieve cellen moeten zich dicht op de tumor bevinden om meer kans te maken op voordeel van atezolizumab. Veel van deze inzichten zijn nog niet klaar voor de kliniek, maar geven wel belangrijke informatie voor vervolgstudies.
Daarnaast werd er een update gepresenteerd van de KEYNOTE-522-studie, waarin onder andere gekeken is naar de resultaten uitgesplitst naar tumorstadium.2 Het lijkt vanuit immunologisch oogpunt logisch dat immunotherapie effectiever is bij een kleine tumor zonder lymfeklierbetrokkenheid dan bij de hogere tumorstadia. Maar dat bleek niet het geval. Bij stadium III-TNBC was de winst met een behandeling met pembrolizumab 10% en bij stadium II-tumoren was deze winst 7 à 8%. Ik denk daarom dat de belangrijkste boodschap van deze analyse was dat ook patiënten met hoog-risico-TNBC profijt hebben van pembrolizumab.
Van de KEYNOTE-355 werd een finale analyse gepresenteerd, waarbij gekeken is naar de uitkomsten van patiënten bij verschillende afkapwaarden van PD-L1 gebruikmakend van de gecombineerde positieve score (CPS).3 De resultaten van deze analyse lieten zien dat er bij een afkapwaarde van 1% in plaats van 10% geen voordeel is van een behandeling met pembrolizumab. Hierbij krijgen dus te veel patiënten een duur geneesmiddel zonder dat zij daar significant profijt van hebben. Bij een CPS-afkapwaarde van 20% lijkt het voordeel vergelijkbaar met de afkapwaarde van 10%, waarbij minder patiënten behandeld worden. Ik denk dus dat we voorlopig de afkapwaarde van 10% aan moeten houden en daar vervolgonderzoek mee moeten doen.
In de NIMBUS-studie is onderzocht of het aantal mutaties (tumor mutational burden; TMB) van patiënten met TNBC en oestrogeenreceptor-positief, HER2-negatief, gemetastaseerd mammacarcinoom van invloed is op de uitkomsten.4 In de Verenigde Staten mogen patiënten met een hoge TMB (met een afkapwaarde van tien mutaties per megabase) behandeld worden met pembrolizumab, ongeacht het soort tumor. Hier is in het veld veel discussie over, want dit besluit is vooral gedreven door studies naar longkanker en gynaecologische tumoren. De vraag is of deze afkapwaarde ook zo bij borstkanker toegepast kan worden. In de NIMBUS-studie is een afkapwaarde van negen mutaties per megabase gebruikt. De patiënten werden behandeld met nivolumab en een lage dosering ipilimumab. De onderzoekers rapporteerden een responspercentage van 17%. Het is wat mij betreft nog niet duidelijk of TMB een goede marker is of niet. De responsen hielden wel lang aan en dat is belangrijk, aangezien dit in een eerdere studie met alleen anti-PD-1 niet zo leek, dus wellicht draagt ipilimumab bij aan de duur van de respons. De toevoeging van ipilimumab lijkt niet te resulteren in meer bijwerkingen. Dit roept om vervolgonderzoek.
Tot slot de fase 1-TROPION-PanTumor01-studie waarin TNBC-patiënten behandeld werden met het antilichaam-geneesmiddelconjugaat (ADC) datopotamab deruxtecan (dato-DXd).5 In de gehele studiepopulatie werd een responspercentage van 34% gerapporteerd, wat indrukwekkend is voor een fase 1-studie. De responsen hielden ook lang aan. Wanneer alleen gekeken werd naar de patiënten die nog niet eerder behandeld waren met een andere ADC, was het responspercentage 52%. Belangrijke vraag hierbij is dus: kunnen we patiënten maar één keer behandelen met een ADC, of kunnen we deze middelen sequentieel inzetten? Met alles wat nog in de pijplijn zit, zou dat laatste mooi zijn. Over het algemeen lijkt dato-DXd niet toxischer dan de andere ADC’s. Hopelijk zien we hier meer van.
Referenties
1. Bianchini G, et al. SABCS 2021: abstr GS1-00.
2. Schmid P, et al. SABCS 2021: abstr GS1-01.
3. Cortes J, et al. SABCS 2021: abstr GS1-02.
4. Barroso-Sousa R, et al. SABCS 2021: abstr GS02-10.
5. Krop I, et al. SABCS 2021: abstr GS1-05.
In een podcast met internist-oncoloog prof. dr. Vivianne Tjan-Heijnen gaat internist-oncoloog dr. Marleen Kok dieper in op bovenstaande studies en bespreekt kort de waarde van de verschillende PD-L1-tests die op dit moment in omloop zijn. Deze podcast is te beluisteren op oncologie.nu/podcasts.